菌群-肠-脑轴：9文一览近期研究进展 | 热心肠日报

今天是第2068期日报。

肠道菌群调控阿尔茨海默病的新机制

Gut[IF:23.059]

① 肠道菌群可促进AD小鼠的AD病理、认知障碍及小神经胶质细胞活化；② 肠道菌群激活C/EBPβ/AEP通路，上调PUFA代谢相关促炎症酶表达；③ 肠道菌群增加小鼠大脑中的炎症性代谢产物水平，调节炎症性通路及胰岛素/IGF-1通路；④ 短链脂肪酸驱动C/EBPβ/AEP通路活化、AD小鼠的认知障碍及炎症；⑤ PUFA代谢相关拟杆菌属菌株在移植了AD患者菌群的无菌小鼠中增加；⑥ 移植AD患者的菌群增强AD小鼠的AD病理及认知障碍，促进C/EBPβ/AEP通路活化，并上调炎症。

Gut microbiota regulate Alzheimer’s disease pathologies and cognitive disorders via PUFA-associated neuroinflammation
01-11, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326269

【主编评语】来自Gut上发表的一项最新研究结果，在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中发现，AD相关肠道菌群（以拟杆菌属富集为特征）可通过激活C/EBPβ/AEP通路，并上调促炎症性的多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢，以增强小神经胶质细胞活化及神经炎症，从而促进AD病理及认知障碍。（@aluba）

菌群-肠-脑轴中的5-羟色胺，是改善阿尔茨海默病的潜在靶点（综述）

Ageing Research Reviews[IF:10.895]

① 5-羟色胺的改变与阿尔茨海默病（AD）的进展有关；② 动物研究和少量人体干预试验表明，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺受体激动剂/拮抗剂，可调节5-羟色胺能系统，缓解AD的脑神经病理和症状；③ 饮食、粪菌移植和益生元/菌干预，或能通过菌群-肠-脑轴影响脑内5-羟色胺及其受体、相关酶和转运体的水平/表达，调节大脑5-羟色胺能系统；④ 未来应使用AD小鼠模型并在患者中开展RCT（特别是从前驱到轻度AD阶段），检验这些干预手段的效果。

The role of serotonin within the microbiota-gut-brain axis in the development of Alzheimer's disease: A narrative review
01-03, doi: 10.1016/j.arr.2021.101556

【主编评语】阿尔茨海默病（AD）的机制涉及多种因素，目前仍缺乏有效的预防和治疗手段。研究表明，菌群、肠道和大脑都能生成的5-羟色胺，在AD进展中发生改变。Ageing Research Reviews发表的这篇叙述性综述，对67篇论文进行了细致的总结，试图回答“菌群-肠-脑轴中的5-羟色胺在AD中的作用”这一问题。该文章重点从2个层面进行阐述：脑内的5-羟色胺能系统是否能影响AD疾病进展？调节菌群-肠-脑轴能否改变脑内的5-羟色胺能系统？值得专业人士参考。（@mildbreeze）

帕金森病与肠道有啥关系？（综述）

Trends in Endocrinology and Metabolism[IF:12.015]

① 神经系统内错误折叠的α-突触核蛋白（αSyn）的广泛聚集和黑质多巴胺能神经元丢失是帕金森病（PD）的重要特征；② αSyn在肠神经系统聚集，经迷走神经转运至大脑，最终引发神经退化和运动障碍；③ 肠αSyn或可以用作PD的早期诊断标志物及治疗靶点；④ PD患者伴随肠道菌群失调，使用抗生素 、益生菌、益生元及粪菌移植可减轻症状或延缓疾病进展；⑤ 幽门螺杆菌感染与PD症状严重程度相关；⑥ 细菌代谢物短链脂肪酸通过微生物-肠-脑轴影响PD进展。

Digesting recent findings: gut alpha-synuclein, microbiome changes in Parkinson’s disease
2021-12-21, doi: 10.1016/j.tem.2021.11.005

【主编评语】帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，影响着大约2%的60岁以上人群，发病率仅次于阿尔茨海默病。α-突触核蛋白（αSyn）是PD的发病机制中最重要的蛋白。除了主要的运动症状，如运动障碍、震颤和僵硬外，PD患者还表现出非运动症状，如嗅觉减退、焦虑、抑郁、睡眠障碍、认知障碍和胃肠道障碍。胃肠道紊乱是PD患者最常见的胃肠道症状，其他常见胃肠道症状包括上消化道紊乱，如吞咽困难、流涎和下消化道紊乱，如胃轻瘫、腹胀和肛门直肠疾病。在PD患者中观察到的不同类型的胃肠道功能障碍表明该疾病具有复杂的病理生理学，涉及消化系统的多个部分。发表在Trends in Endocrinology & Metabolism上的一篇综述文章详细讨论了αSyn和肠道菌群的变化在PD发病机制中的潜在作用，为治疗PD症状或改变疾病进展提供了新的治疗靶点。（@EADGBE）

粪便及血浆短链脂肪酸与帕金森病的关联

Neurology[IF:9.91]

① 纳入96名PD患者和85名对照，PD患者的粪便乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐浓度较低，但血浆浓度较高；② PD患者的运动障碍评分与粪便乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平降低相关，并与血浆丙酸盐浓度增加相关；③ PD患者的认知功能评分与血浆丁酸盐、戊酸盐水平呈负相关；④ 产SCFA细菌的丰度与粪便SCFA水平呈正相关，但这种关联仅在对照（而非PD患者）中可观察到；⑤ PD患者的促炎细菌的丰度与粪便SCFA水平的降低和血浆SCFA水平的升高显著相关，尤其是丙酸。

Association of Fecal and Plasma Levels of Short-Chain Fatty Acids With Gut Microbiota and Clinical Severity in Parkinson Disease Patients
01-07, doi: 10.1212/WNL.0000000000013225

【主编评语】短链脂肪酸（SCFA）在帕金森病（PD）啮齿动物模型中可促进疾病进展，但PD患者的粪便SCFA水平降低。来自Neurology上发表的一项队列研究结果，发现PD患者的粪便SCFA水平降低，但血浆SCFA水平升高。另外，粪便及血浆中的SCFA水平与PD患者的运动及认知功能相关，并与肠道菌群的特定变化相关。（@aluba）

小儿多发性硬化患者的肠道菌群特征

Neurology[IF:9.91]

① 纳入20名小儿多发性硬化患者和20名健康对照儿童，其中包括8名未使用疾病修饰药物（DMD）的患儿；② 在患者与对照的肠道菌群中，酶和蛋白质的α-多样性无显著差异，但代谢途径、基因注释和菌群分类群有显著差异；③ 相比于对照组，患者的肠道菌群中的产甲烷率及甲烷短杆菌的丰度更高，而同型乳酸发酵途径的丰度更低；④ DMD的使用与磷酸丁酰转移酶（丁酸盐产生的前体酶）合成相关基因富集、芽孢杆菌JS富集、肽聚糖成熟途径相关基因减少相关。

Metagenomic Analysis of the Pediatric-Onset Multiple Sclerosis Gut Microbiome
2021-12-22, doi: 10.1212/WNL.0000000000013245

【主编评语】来自Neurology上发表的一项最新研究结果，对比鉴定了20名小儿多发性硬化患者与20名健康对照儿童的肠道菌群多样性、组成及功能差异。（@aluba）

Cell子刊：肠道菌群介导环境驱动的视皮层可塑性

Cell Reports[IF:9.423]

① 将出生后小鼠分别置于标准笼（ST组）和包含玩具、跑轮等的环境丰富笼（EE组）饲养，取粪便样品进行16S rRNA和代谢物分析；② 两组菌群多样性无显著差异，但菌群结构不同，且EE组短链脂肪酸（SCFA）含量增加；③ 抗生素（ABx）处理EE组小鼠后，其相对于ST组眼优势可塑性的增强作用及对树突棘和小胶质细胞形态的影响消失；④ 饲喂SCFA可影响ST小鼠的小胶质细胞形态，增强其视皮层可塑性；⑤ 将EE组粪菌移植给ST组小鼠，可增强后者视皮层可塑性。

The gut microbiota of environmentally enriched mice regulates visual cortical plasticity
01-11, doi: 10.1016/j.celrep.2021.110212

【主编评语】将动物暴露在丰富的环境（enriched environment，EE）中会对大脑结构、功能和可塑性产生显著影响。视觉可塑性是研究大脑神经发育可塑性常用的经典模型，而眼优势可塑性作为研究视皮层可塑性的一个重要模型，一直以来关于其形成的原因并不十分清楚。已发现多种机制有助于EE介导的视皮层可塑性增强，但解释EE对神经可塑性影响的所有机制都在大脑内部进行。发表在Cell Reports上的一项小鼠研究则从肠道菌群出发，发现肠道菌群对EE驱动的视皮层可塑性至关重要，为“菌群-肠-脑轴”的重要作用再添一重要例证。（@EADGBE）

国内团队：心房钠尿肽经菌群-肠-脑轴，改善LPS引起的认知功能障碍

Journal of Neuroinflammation[IF:8.322]

① 小鼠腹腔注射LPS后脾肿大，血浆细胞因子升高，前额皮质和海马的炎症介质（iba-1、促炎细胞因子和iNOS）蛋白水平升高，认知与记忆功能产生损伤；② 对LPS处理小鼠进行预防+治疗性的rhANP干预，可逆转LPS诱导的系统和神经炎症，并通过增强海马的TrkB/BDNF信号改善认知障碍（TrkB/BDNF信号抑制剂可消除这种改善作用）；③ 膈下迷走神经切断术和粪菌移植实验表明，肠道菌群通过膈下迷走神经介导了LPS诱导的认知障碍以及rhANP的改善作用。

RhANP attenuates endotoxin-derived cognitive dysfunction through subdiaphragmatic vagus nerve-mediated gut microbiota-brain axis
2021-12-23, doi: 10.1186/s12974-021-02356-z

【主编评语】心房肌细胞分泌的心房钠尿肽（ANP）具有抗炎、抗氧化和免疫调节作用。华中科技大学同济医学院附属协和医院的张建成和袁世荧作为共同通讯作者，近期在Journal of Neuroinflammation发表研究发现，重组人源ANP（rhANP）可以通过膈下迷走神经介导的肠道菌群-脑轴来缓解细菌脂多糖（LPS）诱导的海马炎症和认知功能障碍。（@mildbreeze）

胡少华等：菌群-基因互作或参与双相抑郁症

Frontiers in Immunology[IF:7.561]

① 与健康人相比（n=28），未经药物治疗的双相情感障碍（BD）抑郁发作患者（n=22）血清中的TRANK1 mRNA表达水平升高；② 将患者肠道菌群移植给小鼠后，小鼠出现抑郁样表型，且海马和前额皮层中的炎症细胞因子和TRANK1表达升高；③ 体外实验表明，细菌脂多糖可激活BV-2小胶质细胞分泌促炎细胞因子，从而上调TRANK1的神经表达；④ 在原代皮质神经细胞中过表达TRANK1，可导致树突棘密度降低；⑤ 因此，肠道菌群可能通过上调TRANK1表达，促进BD发病。

New Evidence of Gut Microbiota Involvement in the Neuropathogenesis of Bipolar Depression by TRANK1 Modulation: Joint Clinical and Animal Data
2021-12-21, doi: 10.3389/fimmu.2021.789647

【主编评语】TRANK1是双相情感障碍（BD）的风险基因。浙江大学医学院附属第一医院胡少华团队，近期在Frontiers in Immunology发表研究，结合临床数据以及动物和细胞实验，表明肠道菌群可能通过影响神经炎症和TRANK1表达，改变神经元形态，参与BD抑郁症发作。这些发现为BD的菌群-肠-脑轴调控增添了新证据。（@mildbreeze）

肠道菌群在营养不良期间塑造小胶质细胞和认知功能

GLIA[IF:7.452]

① 营养不良（MAL）损害小鼠的空间记忆和学习可塑性，并改变小胶质细胞；② 与MAL小鼠相比，MAL+多次灌胃发育不良相关肠菌（MAL-BG）的小鼠在某些行为/认知测试中表现更差，且小胶质细胞的形态和基因表达也明显不同，吞噬功能增强；③ 这些变化与肠脑轴途径中的炎症细胞因子和血脑屏障无关，而与神经代谢有关：MAL-BG小鼠脑皮层的多不饱和脂肪酸（PUFA）和全身脂肪氧化应激发生改变；④ 富含ω3 PUFA+抗氧化剂的饮食可减轻MAL-BG小鼠认知缺陷。

Gut microbes shape microglia and cognitive function during malnutrition
01-12, doi: 10.1002/glia.24139

【主编评语】生命早期营养不良可导致认知障碍。有害细菌的粪口途径污染，可加剧营养不良状态下的肠道菌群失调和病理变化。GLIA上发表的这项研究，建立了营养不良+经粪口途径反复暴露于与发育不良相关的肠道细菌（MAL-BG）的小鼠模型，以模拟现实中营养不良儿童中常见的饮食和环境因素，揭示了小胶质细胞对肠道菌群和饮食的动态反应，表明脂肪酸代谢是一个潜在的肠-脑途径，为改善营养不良相关认知障碍提供新思路。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：aluba，mildbreeze，Emma，拍了花宝贝，周梦情，Johnson，DMG-Quasimodo

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