顾爱华等NC突破：胆结石背后的“坏”肠菌 | 热心肠日报

今天是第2060期日报。

国内团队Nature子刊：肠道菌群如何影响胆结石形成？

Nature Communications[IF:14.919]

① 胆固醇性胆结石患者和易患胆结石的小鼠的肠道菌群中，脱硫弧菌目丰度升高；② 移植患者菌群、与易患胆结石小鼠同笼饲养、定植特定的脱硫弧菌菌种，均可促进不易患胆结石的小鼠形成胆结石；③ 脱硫弧菌目的富集使菌群生成的次级胆汁酸增多，胆汁酸疏水性增加，从而促进肠道胆固醇吸收；④ 同时肝脏胆固醇转运体Abcg5/g8表达升高，促进向胆汁中分泌胆固醇；⑤ 脱硫弧菌目的代谢物H2S增高，H2S能诱导肝脏FXR、抑制CYP7A1表达，从而抑制胆固醇转化生成胆汁酸。

Gut microbiota promotes cholesterol gallstone formation by modulating bile acid composition and biliary cholesterol secretion
01-11, doi: 10.1038/s41467-021-27758-8

【主编评语】胆固醇性胆结石是一种常见疾病，胆囊胆汁中的胆固醇过饱和是其发病的先决条件，而其机制尚不完全清楚。南京医科大学顾爱华、同济大学医学院张小平和蒋兆彦作为共同通讯作者，在Nature Communications发表的一项最新研究，从肠道菌群的角度进行了探索，发现脱硫弧菌目细菌的富集可促进胆固醇结石形成，并从肠肝轴的胆汁酸和胆固醇代谢的角度，阐释了菌群对胆固醇吸收、分泌和转化的调节作用。（@mildbreeze）

Nature子刊：母亲肠道菌群代谢影响新生儿胆管疾病易感性

Nature Communications[IF:14.919]

① 孕鼠摄入丁酸盐可抑制感染恒河猴轮状病毒（RRV）新生鼠自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞的激活，从而改善感染导致的胆道闭锁（BA）和肝脏损伤的症状；② 丁酸盐饲喂的孕鼠与其有BA拮抗的子代肠道菌群相似，富含厚壁菌门和拟杆菌门等产丁酸菌；③ 代谢组分析显示，BA拮抗新生鼠粪便上清中次黄嘌呤和谷氨酸的丰度显著升高；④ 人类BA新生儿粪便菌群中次黄嘌呤增加，谷氨酰胺显著降低；⑤ 谷氨酰胺可促进胆管上皮细胞抵抗NK细胞的细胞毒性。

Maternal regulation of biliary disease in neonates via gut microbial metabolites
01-10, doi: 10.1038/s41467-021-27689-4

【主编评语】肠道微生物在人类健康中发挥重大的作用。但是母性肠道微生态是否也参与影响新生儿疾病易感性调控的研究不多，其机制也尚不明确。新生儿黄疸是新生儿的常见胆道疾病，但其发生与遗传因素关系不大，但有报道显示抗生素治疗过的孕鼠当其肠道富含产丁酸菌时，新生鼠对于黄疸具有显著的拮抗作用，提示母亲的肠道菌群可能影响新生儿胆道疾病的发生。近期一篇有多家国内课题组参与合作发表在Nature Communications上的工作，探究了母亲肠道微生态代谢对新生儿胆管疾病易感性之间的关系。研究发现饲喂丁酸的孕鼠，其新生儿对于病毒感染导致的胆管疾病具有显著的拮抗作用，该拮抗作用与肠道菌群中富含产丁酸的厚壁菌门和拟杆菌门菌群、谷氨酰胺代谢上调呈显著的正相关。进一步的机制研究提示，谷氨酰胺可以促进胆管上皮细胞抵抗自然杀伤细胞（NK细胞）的细胞毒性。这一研究结果为临床新生儿胆管疾病的预防和干预提供了重要的实验依据。（@Zhonghua）

江晓芳团队：肠道拟杆菌目细菌或是一类抗生素耐药基因的储存库

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:7.29]

① 对2227个人肠道宏基因组和UHGG数据集进行系统分析，鉴定出人肠道细菌中受可逆启动子调控的抗生素抗性基因（ARG），可分为三类；② 可逆启动子调控的ARG只存在于拟杆菌目细菌中；③ 基因组分析表明，这些ARG可能是源自插入到可逆启动子调控的多糖合成位点的ARG；④ 这些ARG都位于整合性接合元件（ICEs）内，通过ICEs的水平转移或能解释这些ARG在拟杆菌目细菌中以及不同地域人群中的广泛分布。

Bacteroidales species in the human gut are a reservoir of antibiotic resistance genes regulated by invertible promoters
01-10, doi: 10.1038/s41522-021-00260-1

【主编评语】由可逆启动子调节的抗生素抗性基因（ARG），可以减轻细菌在没有抗生素压力的情况下维持ARG的适性成本，可能延长ARG在细菌中的留存。NPJ Biofilms and Microbiomes近期发表了来自美国国立卫生研究院国家图书馆江晓芳团队的研究，在人类肠道微生物组中系统分析了由可逆启动子调控的ARG，并研究了其起源、流行性和分布情况，表明拟杆菌目细菌中由可逆启动子调控的多糖合成位点，是这些ARG出现的一个重要热点。（@mildbreeze）

国内团队：非抗生素药物与抗生素联用，可大幅增加细菌耐药性

Gut Microbes[IF:10.245]

① 抗抑郁药度洛西汀和抗生素氯霉素的共同暴露，协同增加了大肠杆菌的氯霉素抗性突变频率（2.45-9.01倍）；② 所得的突变菌对12种抗生素的抗性增强，并对8种抗生素耐药；③ 两种药物的共同暴露上调了细菌的外排泵相关基因表达和氧化应激反应，活性氧诱导的外排泵调节基因marR突变增强了外排泵AcrAB-TolC和MlaFEDB的活化，促进了抗生素耐药性；④ 两种药物的单独和共同暴露诱导了相同的耐药机制（增强外排泵）。

Combined exposure to non-antibiotic pharmaceutics and antibiotics in the gut synergistically promote the development of multi-drug-resistance in Escherichia coli
01-11, doi: 10.1080/19490976.2021.2018901

【主编评语】天津环境医学与作业医学研究所金敏团队，近期在Gut Microbes发表研究，以常见的肠道细菌大肠杆菌为模型，发现非抗生素药物与抗生素的联合使用，可协同增强细菌的多重耐药性，加速抗生素耐药细菌的进化，并可能加强其传播。这些发现为药物对肠道细菌耐药性的影响带来了新启示。（@mildbreeze）

国内团队：粪菌移植联合生物反馈治疗，有效改善混合型便秘

Frontiers in medicine[IF:5.091]

① 纳入40名接受生物反馈疗法和45名接受生物反馈疗法联合FMT治疗（FMT联合治疗）的混合型便秘患者，评估治疗效果（自发排便频率、布里斯托粪便形态评分和便秘患者症状自评量表）、生活质量（胃肠道生活质量指数）和安全性（不良事件）；② 治疗后1/6/12个月时，与生物反馈疗法组相比，FMT联合治疗组的治疗效果和生活质量更优，而两组在安全性方面无显著差异；③ FMT联合治疗后，患者粪便中普雷沃菌属、双歧杆菌属和放线菌门的丰度显著增加。

The Efficacy and Safety of Fecal Microbiota Transplantation Combined With Biofeedback for Mixed Constipation: A Retrospective Cohort Study
2021-10-20, doi: 10.3389/fmed.2021.746990

【主编评语】同济大学上海第十人民医院陈启仪团队在Frontiers in medicine发表一项回顾性队列研究，表明在混合型便秘患者中，与单纯的生物反馈疗法相比，生物反馈疗法联合粪菌移植（FMT）取得了更好的治疗效果，且安全性良好。进一步对肠道菌群的分析显示，FMT可以重塑患者的肠道菌群，增加有益功能菌丰度，这可能有助于缓解便秘症状。（@mildbreeze）

肠道上皮细胞的LKB1调控小鼠的胆汁酸代谢

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:9.225]

① 肠道上皮细胞特异性缺失LKB1（LKB1△IEC）小鼠的总胆汁酸增加，② LKB1△IEC小鼠的回肠中，FGF15/19（可抑制胆汁酸合成）等FXR靶基因的表达降低；③ 人肠道上皮细胞中，缺失LKB1也可降低FGF15/19的表达；④ LKB1△IEC小鼠的小肠菌群中，可产生胆盐水解酶的细菌的丰度降低，FXR拮抗剂（T-βMCA）增加；⑤ LKB1△IEC小鼠的小肠中，视黄醇向视黄酸的转化受损，维生素A处理无法诱导FGF15的表达；⑥ LKB1△IEC小鼠喂食高脂饮食，糖耐受及能量消耗增加。

LKB1 in intestinal epithelial cells regulates bile acid metabolism by modulating FGF15/19 production
2021-12-29, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.12.017

【主编评语】肝激酶B1（LKB1）与多种组织中的营养感知及糖脂代谢相关。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究结果，发现肠道上皮细胞中的LKB1可通过促进FGF15/19的表达，以调控小鼠的胆汁酸代谢。（@aluba）

山东农业大学：肠细胞生成尿酸，减少氧化损伤

Free Radical Biology and Medicine[IF:7.376]

① 通过对肉鸡不同肠道部位内容物的检测发现，尿酸在十二指肠食糜中浓度最高，而尿酸及尿囊素在空肠食糜中素浓度最高；② 肉鸡肠道中表达嘌呤核苷酸从头合成和分解代谢相关基因，以及尿酸转运基因；③ 尿酸前体物肌苷可促进体外培养的肠细胞和外翻肠囊中尿酸的合成和分泌；④ 过氧化氢可刺激外翻肠囊分泌尿酸，尿酸通过Nrf2途径减轻过氧化氢诱导的肠道氧化损伤；⑤ Nrf2激活剂TBHQ和抑制剂ML385分别增加和降低肠细胞的尿酸分泌和转运。

Enterocyte synthesizes and secrets uric acid as antioxidant to protect against oxidative stress via the involvement of Nrf pathway
2021-12-23, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.12.307

【主编评语】由于缺乏尿酸酶编码基因，人类、大多数灵长类动物和鸟类嘌呤核苷代谢的最终产物是尿酸。在尿酸酶缺乏的动物中，尿酸可被氧化为尿囊素。因此，在正常生理浓度下，尿酸可以作为一种重要的非酶抗氧化剂发挥作用。除肾脏外，肠道是排泄尿酸的重要部位。胃肠道经常暴露于各种潜在有害物质，引发肠道氧化损伤。来自山东农业大学的王晓鹃、林海等人发表在Free Radical Biology & Medicine上的一项研究表明，尿酸可能作为抗氧化剂通过激活Nrf2途径保护肠道免受氧化损伤，为尿酸对肠道的抗氧化作用提供了新的见解。（@EADGBE）

饮食和生活方式或可用于预估结肠癌的复发和死亡

Journal of Clinical Oncology[IF:44.544]

① 纳入1024名结肠癌患者，平均随访7.3年，共记录394例无病存活（DFS）和311例死亡病例；② 基于临床和病理附加自我报告的饮食和生活方式改善预测模型，DFS一致性指数从 0.64 升至 0.69 , 总生存率由 0.67 升至 0.71 ，5年DFS提高；③ 同时，加入膳食和生活方式进行预测发现，临床和病理特征评估低风险者提高6.3%，中风险者提高21.4%，高风险者提高42.6%；④ 有健康饮食和生活方式的患者被预测生存率提高，癌症复发和死亡风险降低。

Diet- and Lifestyle-Based Prediction Models to Estimate Cancer Recurrence and Death in Patients With Stage III Colon Cancer (CALGB 89803/Alliance)
01-07, doi: 10.1200/JCO.21.01784

【主编评语】越来越多的研究表明，饮食和生活方式干预结肠癌的复发和死亡。本文利用一项III期结肠癌辅助化疗队列(CALGB 89803)，建立多变量COX回归评估附加饮食和生活方式因素建立DFS和总生存预测模型，发现：加入膳食和生活方式的模型，可以更好地预测III期结肠癌患者的复发和死亡风险。（@Bingbing）

膳食抗氧化指数高与结直肠癌风险降低有关

International Journal of Cancer[IF:7.396]

① 经过平均17.5年随访，在61,321名基线时无癌症的新加坡华人参与者中发现了2140例新发结直肠癌（CRC）病例；② 根据基线膳食调查结果计算获得参与者的综合膳食抗氧化指数（CDAI），CDAI指数越高表征膳食总体抗氧化水平越高，将CDAI分成四分位，与最低四分位CDAI参与者相比，第2,3,4四分位参与者的CRC风险分别降低6%，14%和20%；③ CDAI和CRC风险之间的负相关在女性或无糖尿病史、无CRC家族史、从不吸烟或非超重/肥胖的人群中更为明显。

Composite Dietary Antioxidant Index and the Risk of Colorectal Cancer: Findings from the Singapore Chinese Health Study
01-09, doi: 10.1002/ijc.33925

【主编评语】流行病学在研究个别膳食抗氧化剂（如维生素和矿物质）与结直肠癌的风险关联时产生了不一致的结果。近期International Journal of Cancer发表了一项大型前瞻性亚洲队列研究成果，本研究应用了最近开发的综合膳食抗氧化指数 （CDAI），CDAI指数考虑了食物中维生素 A、C 和 E、锰、硒和锌的含量，结果显示，CDAI较高与结直肠癌（CRC）风险降低有关。因此，食物源抗氧化剂可能有助于降低普通人群患CRC的风险。（@临床营养陈彬林）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Johnson，周梦情，aluba，旭旭，Akkk，临床营养陈彬林

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