战肠炎？基因编辑！浙大团队Science子刊报突破 | 热心肠日报

今天是第2050期日报。

浙江大学Science子刊：靶向递送CRISPR-Cas9治疗IBD

Science Advances[IF:14.136]

① 设计位点特异、可在炎症环境下激活CRISPR-Cas9的基因编辑功能的仿生纳米前体药物系统（NanoProCas9）；② NanoProCas9被活性氧信号条件性激活后释放甲氧苄啶，并稳定Cas9，以发挥后者的基因组编辑功能；③ 用NanoProCas9靶向炎症病灶中的PHD2基因，可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎症状；④ 与野生型Cas9组相比，NanoProCas9组结直肠靶向性良好，且脱靶率更低；⑤ 未观察到NanoProCas9对健康小鼠肝肾功能的异常影响。

Genome-editing prodrug: Targeted delivery and conditional stabilization of CRISPR-Cas9 for precision therapy of inflammatory disease
2021-12-08, doi: 10.1126/sciadv.abj0624

【主编评语】浙江大学的平渊团队在Science Advances上发表的一项最新研究，设计了一种可在炎症环境下激活CRISPR-Cas9的纳米前药系统，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中具有良好的靶向性、治疗效果及安全性。（@aluba）

哪种药物对中重度溃疡性结肠炎的疗效最好？

Gut[IF:23.059]

① 纳入28项试验（共12504名中重度UC患者）进行荟萃分析；② 以未能达到临床缓解为指标，每日口服45mg upadacitinib的疗效最佳，其次是5mg/kg及10mg/kg的英夫利昔单抗；③ 以临床缓解为指标，upadacitinib在接受过或未接受过抗TNF-α药物的患者中国的疗效均为最佳；④ 以未能达到内镜下改善为指标，10mg/kg的英夫利昔单抗的疗效最佳，其次是每日口服45mg upadacitinib及5mg/kg的英夫利昔单抗；⑤ Upadacitinib导致不良事件的风险最高。

Efficacy of biological therapies and small molecules in moderate to severe ulcerative colitis: systematic review and network meta-analysis
2021-12-22, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326390

【主编评语】来自Gut上发表的一项荟萃分析结果，总结了28项试验的数据后发现，在中重度溃疡性结肠炎（UC）患者中，在临床缓解及临床应答方面，upadacitinib的疗效最佳；而在内镜下改善方面，英夫利昔单抗的疗效最佳。（@aluba）

Lancet子刊：药物治疗可显著改善克罗恩病患者的肠狭窄症状

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:18.486]

① 77名克罗恩病肠狭窄患者随机分为2组，52名接受强化药物治疗（高剂量阿达木单抗+thiopurine），25名接受标准药物治疗（标准剂量阿达木单抗）；② 12个月后，强化药物治疗组有79%的梗阻症状评分得到显著改善，而标准药物治疗组为64%，无显著差异；③ 相比于标准药物治疗组，强化药物治疗组的治疗失败率更低（10% vs. 28%），狭窄MaRIA评分改善率更高（61% vs. 28%）；④ 强化药物治疗组及标准药物治疗组的严重不良时间发生率分别为15%及16%；

Intensive drug therapy versus standard drug therapy for symptomatic intestinal Crohn's disease strictures (STRIDENT): an open-label, single-centre, randomised controlled trial
2021-12-07, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00393-9

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项单中心非盲随机对照试验结果，77名克罗恩病肠狭窄患者接受12个月的强化药物治疗或标准药物治疗，药物治疗可显著改善梗阻症状及狭窄形态，而相比于标准药物治疗，强化药物治疗可显著降低治疗失败率。（@aluba）

四川大学：新型纳米疫苗对肠道感染具有保护作用

Small[IF:13.281]

① 中孔氧化硅纳米粒被抗原和佐剂TLR9激动剂CpG包裹，并进一步包裹含有全反式维甲酸的脂质双分子层，构成了纳米疫苗；② 疫苗能实现靶向淋巴结、DC摄取、较差递呈抗原、增加DC的CCR9表达、驱动CD103+ DC迁移至肠系膜淋巴结等一系列级联反应，增强抗原内化和髓源性DC细胞的成熟，引起较强的细胞、体液免疫和强烈的黏膜免疫反应；③ 疫苗在小鼠体内将抗原、视黄酸、CpG有效呈递给DC细胞；④ 沙门氏菌血清型抗原的纳米疫苗使小鼠产生保护性免疫。

Nanovaccines Mediated Subcutis-to-Intestine Cascade for Improved Protection against Intestinal Infections
2021-11-25, doi: 10.1002/smll.202105530

【主编评语】四川大学孙逊团队在Small发表文章，构建了新型纳米疫苗形式，可实现靶向淋巴结、DC摄取、较差递呈抗原、增加DC的CCR9表达、驱动CD103+ DC迁移至肠系膜淋巴结等一系列级联反应，增强细胞、体液免疫和黏膜免疫反应。（@章台柳）

Nature子刊：NAFLD中的代谢-菌群-免疫互作（综述）

Nature Metabolism[IF:13.511]

① 过量摄入的膳食脂质（例如胆固醇或鞘脂）在肝脏中积累，可通过模式识别受体及未折叠蛋白反应驱动肝细胞及肝脏免疫细胞的活化，从而介导脂毒性及肝脏炎症；② 代谢功能障碍、肥胖和相关的营养紊乱可导致肠道菌群组成及胆汁酸代谢失调，从而诱导“肠漏”以促进肠道菌群的易位，通过激活先天性和适应性免疫应答以加剧肝脏和全身炎症；③ 外源性和内源性因素共同驱动肝损伤，最终导致肝纤维化和相关晚期后遗症，如肝硬化和肝细胞癌。

Non-alcoholic fatty liver disease: the interplay between metabolism, microbes and immunity
2021-12-20, doi: 10.1038/s42255-021-00501-9

【主编评语】Nature Metabolism上发表的一篇综述文章，详细讨论了代谢-菌群-免疫互作如何促进非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生发展。对代谢-菌群-免疫之间复杂互作的研究将挑战对NAFLD的临床认识，并开辟新的疗法。（@aluba）

秦环龙、秦楠等：新冠肺炎患者接受益生菌辅助治疗后的肠道菌群恢复情况

Clinical and Translational Medicine[IF:11.492]

① 招募13名新冠肺炎患者、15名健康对照及15名其它肺炎对照，鉴定出了新冠肺炎相关的肠道菌群及上呼吸道菌群变化；② 8名新冠肺炎患者接受益生菌辅助治疗，在治疗前、治疗7天后及治疗14天后分析粪便菌群；③ 6名患者在治疗结束后的粪便菌群组成得到恢复，与健康对照更为相似，表现为新冠肺炎相关菌群转录组增加（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等）的减少，以及新冠肺炎相关菌群转录组降低（柔嫩梭菌群等）的增加。

The volatile and heterogeneous gut microbiota shifts of COVID-19 patients over the course of a probiotics-assisted therapy
2021-12-28, doi: 10.1002/ctm2.643

【主编评语】同济大学附属第十人民医院的秦环龙团队、秦楠团队及深圳市第三人民医院的卢洪洲团队在Clinical and Translational Medicine上发表的一项最新研究，对比鉴定了新冠肺炎患者的肠道菌群及上呼吸道菌群的特异性变化，并分析了患者在接受益生菌辅助治疗后的肠道菌群恢复情况。（@aluba）

仓鼠感染新冠病毒后，肠道菌群变化与疾病程度相关

Gut Microbes[IF:10.245]

① 亚致死的新冠病毒感染导致仓鼠的严重肺病，并与轻度肠道炎症、肠道屏障破坏、肝脏炎症及脂代谢变化相关；② 新冠病毒感染可改变仓鼠的肠道菌群，并降低全身的短链脂肪酸水平，肠杆菌科及脱硫弧菌科等有害细菌分类群的相对丰度升高，瘤胃球菌科及毛螺菌科（短链脂肪酸产生菌）的相对丰度降低；③ 短链脂肪酸治疗无法改善仓鼠感染新冠病毒后的临床及炎症指标；④ 肠道菌群组成的变化与仓鼠感染新冠病毒后的疾病严重程度相关。

Alteration of the gut microbiota following SARS-CoV-2 infection correlates with disease severity in hamsters
2021-12-29, doi: 10.1080/19490976.2021.2018900

【主编评语】Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，发现仓鼠感染新冠病毒后，肠道菌群组成发生变化，并与其疾病严重程度相关。（@aluba）

国内团队：RARα在介导菌群失调相关食物过敏中的关键作用

Frontiers in Immunology[IF:7.561]

① 肠道菌群失调被认为与食物过敏有关；② 研究发现视黄酸（RA）信号在介导肠道菌群失调相关食物过敏中起到关键作用；③ 菌群失调影响小鼠肠系膜淋巴结IGF-1/Akt通路，通过增强RA受体RARα的磷酸化抑制其靶基因的转录表达；④ 在树突状细胞（DC）中，RARα通过调节IFN-α转录，影响I型干扰素反应；⑤ 而IGF-1通过影响DC中RARα的激活，抑制Th2细胞分化；⑥ 短链脂肪酸可维系机体循环和肠系膜淋巴结IGF-1水平，缓解菌群失调诱导的食物过敏。

Short-Chain Fatty Acids Calibrate RARα Activity Regulating Food Sensitization
2021-10-14, doi: 10.3389/fimmu.2021.737658

【主编评语】肠道菌群失调会加重食物过敏，但其分子机制尚不清晰。深圳大学刘志刚、西南医科大学张宗德及团队在Frontiers in Immunology发表文章，从视黄酸受体RARa的信号通路出发，研究并探讨了肠道免疫稳态的调节。（@solo）

肠道寄生虫感染影响皮肤免疫应答

Mucosal Immunology[IF:7.313]

① 肠道寄生虫（Heligmosomoides polygyrus）感染小鼠后，可增加皮肤CD4+ T细胞的数量；② 其中H. polygyrus特异性的Th2细胞显著富集，导致皮肤CD4+ T细胞中的Th2/Th1比例升高，并在寄生虫被清除后仍持续；③ 皮肤Th2细胞的富集与血液及肠系膜淋巴结CD4+ T细胞的皮肤归巢趋化因子CCR4及CCR10表达增加相关，感染期间的FTY720处理可抑制皮肤Th2细胞的富集；④ 皮肤Th2细胞的富集与寄生虫感染导致的皮肤对分枝杆菌抗原的记忆性免疫应答受损相关。

Intestinal helminth infection transforms the CD4+ T cell composition of the skin
2021-12-20, doi: 10.1038/s41385-021-00473-9

【主编评语】Mucosal Immunology上发表的一项最新研究结果，发现肠道寄生虫感染小鼠后，可促进CD4+ T细胞从肠道向皮肤的迁移，从而改变皮肤CD4+ T细胞的组成，表现为寄生虫特异性Th2细胞的比例上调，并抑制皮肤对其它抗原的记忆性免疫应答。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：旭旭，aluba，Jack Chen，DMG-Quasimodo，solo

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