9文一览近期肿瘤研究：于君/刘尽尧/卜鹏程等纷获突破 | 热心肠日报

今天是第2042期日报。

于君+陈家亮：鸡乳杆菌或可预防结直肠癌的发生

Gut[IF:23.059]

① 相比大肠杆菌MG1655和PBS，鸡乳杆菌处理显著减少结直肠癌（CRC）模型小鼠的肿瘤数量和大小；② 鸡乳杆菌处理导致小鼠粪便菌群中益生菌富集、致病菌减少；③ 鸡乳杆菌的培养上清液处理CRC细胞，显著抑制细胞增殖和克隆形成，具有剂量依赖性；④ 鸡乳杆菌的培养上清液显著促进CRC细胞和患者来源的CRC类器官的凋亡，对正常结肠上皮细胞无作用；⑤ 代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）富集，且ILA在体外可抗结直肠癌生长，在体内抑制肠道肿瘤发生。

Lactobacillus gallinarum modulates the gut microbiota and produces anti-cancer metabolites to protect against colorectal tumourigenesis
12-22, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323951

【主编评语】粪便宏基因组测序发现，结直肠癌患者体内出现鸡乳杆菌（Lactobacillus gallinarum）的缺失。香港中文大学的于君和陈家亮作为共同通讯作者在Gut发表文章，发现鸡乳杆菌通过分泌保护性代谢产物——吲哚-3-乳酸（ILA），促进结直肠癌细胞凋亡，从而预防结直肠癌的肿瘤发生。（@章台柳）

刘尽尧团队：双修饰细菌或可实现肿瘤治疗药物的时空可控性分布

Advanced Materials[IF:30.849]

① 制备一种内外同时修饰以表达光热黑色素和表面附着免疫检查点抑制剂的细菌B-αPD-1；② B-αPD-1在肿瘤内缺氧环境中定植，治疗药物可以均匀持久地分布在肿瘤中；③ 光热黑素的时空可控分布使其可在广泛的治疗窗口内，通过光照反复对肿瘤产生中等而均匀的加热；④ 同时，αPD-1的联动可产生光热刺激和检查点阻断介导的协同免疫激活效应，重编程肿瘤微环境；⑤ B-αPD-1介导的免疫微环境重编程显著抑制肿瘤生长，延长乳腺癌小鼠的生存期。

Spatiotemporally Controllable Distribution of Combination Therapeutics in Solid Tumors by Dually Modified Bacteria
10-23, doi: 10.1002/adma.202106669

【主编评语】上海交通大学的刘尽尧团队在Advanced Materials发表文章，利用工程手段研发出一种细菌，可表达光热黑色素，且表面附着免疫检查点抑制剂αPD-1。通过光照对肿瘤产生加热效果，联合αPD-1发挥协同作用，重编程肿瘤免疫环境，显著抑制肿瘤生长。研究或提供一种对肿瘤治疗药物的时空可控性递送的手段。（@章台柳）

卜鹏程等：肌酸在癌症中的两面性（综述）

Trends in Cell Biology[IF:20.808]

① 肌酸及其类似物——环肌酸（cyclocreatine）具有癌症抑制作用，在小鼠及大鼠的皮下肿瘤移植模型中可抑制肿瘤生长，并增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性；② 在肥胖驱动的乳腺癌小鼠模型中，脂肪细胞释放的肌酸可在肌酸激酶的催化下形成磷酸肌酸，从而促进肿瘤增殖；③ 另外，肌酸可通过激活Smad2/3信号，从而促进结直肠癌、乳腺癌及胰腺癌的侵袭与转移；④ 靶向肌酸激酶或肌酸转运蛋白或可用于癌症治疗。

The two sides of creatine in cancer
12-09, doi: 10.1016/j.tcb.2021.11.004

【主编评语】肌酸是一种存在于哺乳动物中的含氮有机酸。鱼、家禽及红肉中富含肌酸。中科院生物物理所的卜鹏程团队在Trends in Cell Biology上发表的一篇综述文章，介绍了肌酸在癌症中的两面性：可通过增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性抑制肿瘤生长，又可在肌酸激酶的催化下形成磷酸肌酸促进肿瘤的生长及转移。（@aluba）

Cell子刊：细菌代谢物罗伊氏菌素可抑制结直肠癌生长

Cancer Cell[IF:31.743]

① 健康小鼠和人来源的粪菌代谢物可抑制结直肠癌（CRC）细胞生长；② CRC荷瘤小鼠和患者中，罗伊氏乳杆菌及其代谢物罗伊氏菌素显著减少，粪菌代谢物对CRC的生长抑制显著降低；③ 罗伊氏菌素通过消耗谷胱甘肽改变氧化还原平衡，减少结肠癌细胞增殖和生存；④ 罗伊氏菌素诱导蛋白质氧化，并选择性抑制核糖体生物合成和蛋白质翻译；⑤ 外源性罗伊氏乳杆菌增加肿瘤活性氧，减少体内蛋白质翻译，限制结肠肿瘤生长，延长小鼠生存。

Reuterin in the healthy gut microbiome suppresses colorectal cancer growth through altering redox balance
12-23, doi: 10.1016/j.ccell.2021.12.001

【主编评语】Cancer Cell近期发表的文章，通过分析不同突变负荷的结肠癌变模型小鼠的粪便菌群代谢产物，发现结肠癌中罗伊氏乳杆菌及其代谢物罗伊氏菌素显著减少，罗伊氏菌素通过诱导氧化应激和抑制蛋白翻译从而抑制结直肠癌生长。定植罗伊氏乳杆菌可延长结肠肿瘤模型小鼠的生存期，提示我们罗伊氏乳杆菌或可用于结肠肿瘤的辅助治疗。（@章台柳）

癌症诱发回肠病和菌群失调

Cancer Discovery[IF:39.397]

① 肿瘤恶化过程可导致回肠粘膜萎缩，同时伴随着绒毛微血管收缩，这与交感神经支配的胆碱能信号相关；② 肿瘤发生的快速启动导致回肠细胞爆发性释放Reg3γ，上皮屏障通透性暂时增加，最终导致梭状芽孢杆菌为主的持久性菌群失调；③ 药物阻断β-肾上腺素能受体或Adrb2基因的遗传缺陷、万古霉素或肿瘤携带者与无肿瘤的同居都可预防癌症诱导的回肠病，最终减缓肿瘤生长动力学；④ 癌症患者也具有以梭状芽孢杆菌为主的菌群失调和应激性回肠病。

Cancer induces a stress ileopathy depending on B-adrenergic receptors and promoting dysbiosis that contribute to carcinogenesis
12-20, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0999

【主编评语】肠道菌群失调与肠道和肠外恶性肿瘤有关，但癌变是否以及如何促使菌群组成的转变，从而使其自身受益，仍然需要进一步的研究。Cancer Discovery近期发表的文章，发现50%的移植性肠外恶性肿瘤都引发了β-肾上腺素能受体依赖性回肠粘膜萎缩，这与肠道通透性增加、梭菌为主的持续性菌群失调和癌症生长有关。提示我们，应激性回肠病是肠外恶性肿瘤的必然结果，需要进行治疗。（@章台柳）

Cell：两种人类结直肠息肉的不同癌变之路

Cell[IF:41.582]

① 对两种最常见的人类结直肠息肉——常规腺瘤和锯齿状息肉，以及配对产生的结直肠癌进行单细胞转录组学和成像图谱分析；② 腺瘤起源于WNT驱动的干细胞扩增，而锯齿状息肉起源于通过胃化生分化的细胞；③ 在发生高突变之前，化生相关损伤与细胞毒性免疫微环境相耦合，肿瘤细胞获得干性则影响抗原呈递，进而影响适应性免疫微环境；④ 微卫星不稳定的CRC包含不同的非化生区域，在这里肿瘤细胞获得干细胞特性，而细胞毒性免疫细胞被消耗。

Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinct paths to malignancy in human colorectal polyps
12-14, doi: 10.1016/j.cell.2021.11.031

【主编评语】结直肠癌（CRC）起源于前体息肉，其细胞起源、分子异质性和免疫原性可为诊断和治疗提供参考。Cell近期发表的文章，通过对两种最常见的人类结直肠息肉——常规腺瘤和锯齿状息肉进行分析，发现两者具有不同的细胞来源、免疫微环境和癌变路径，加深了我们对于大肠息肉恶性进展及其微环境的认知，并为精确监测和预防结直肠癌提供参考。（@章台柳）

Lancet子刊：Sotorasib用于KRAS G12C突变结直肠癌的末线治疗

The Lancet Oncology[IF:41.316]

① 纳入62名KRAS G12C突变结直肠癌（接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后进展）患者，每日口服960mg sotorasib，直至疾病进展、发生不可接受的副作用或死亡；② 6名患者部分缓解（PR），客观应答率为9.7%；③ 所有患者的中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.6个月；④ 6名患者发生3级治疗相关的不良事件，最常见的为腹泻，1名患者发生4级治疗相关的不良事件，为血液肌酸磷酸激酶升高。

Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial
12-14, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00605-7

【主编评语】Sotorasib是一种KRAS G12C突变抑制剂。The Lancet Oncology上发表的一项2期临床试验结果，在经过至少三线化疗后进展的KRAS G12C突变结直肠癌患者中发现，Sotorasib治疗的客观缓解率为9.7%，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为10.6个月。（@aluba）

Nature：K药+曲妥珠单抗+化疗用于HER2阳性胃癌一线治疗

Nature[IF:49.962]

① 招募264名未经治疗的不可切除或转移性胃癌/胃食管连接部腺癌患者；② 患者随机分为2组，在接受曲妥珠单抗+化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂或卡培他滨+奥沙利铂）的同时，133名患者接受PD-1单抗（帕博利珠单抗）治疗，131名接受安慰剂治疗；③ PD-1单抗组的ORR为74.4%（包括11.3%的CR、63.2%的PR），应答率显著高于安慰剂组的51.9%（包括3.1%的CR、48.9%的PR）；④ PD-1单抗组及安慰剂组的严重不良事件发生率分别为31.3%及38.4%。

The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer
12-15, doi: 10.1038/s41586-021-04161-3

【主编评语】来自Nature上发表的一项3期临床试验结果，在264名不可切除或转移性胃癌/胃食管连接部腺癌患者的一线治疗中，相比于曲妥珠单抗+化疗，帕博丽珠单抗+曲妥珠单抗+化疗可显著增加ORR。（@aluba）

Nature：不同哺乳动物的癌症风险有何差异？肉食动物癌症死亡风险最高

Nature[IF:49.962]

① 利用动物园成年哺乳动物（191个物种，110148个个体）的数据建立癌症相关死亡率的数据库，并将年龄标化癌症死亡率绘制至哺乳动物生命树；② 发现哺乳动物患癌现象具有普遍性和高频率，并揭示了主要哺乳动物目之间癌症死亡率的显著差异；③ 癌症死亡率的种系分布与饮食有关，肉食哺乳动物（尤其是食用哺乳动物的哺乳动物）癌症相关死亡风险最高；④ 癌症死亡风险在很大程度上与物种的体重和成年预期寿命无关，这为佩托悖论提供了明确证据。

Cancer risk across mammals
12-22, doi: 10.1038/s41586-021-04224-5

【主编评语】有这么一种似乎合乎逻辑的猜想：动物体型越大，代表细胞数量越多，再加上寿命长，便越有可能遭受导致基因突变的内外因素的打击，就越有可能产生癌变的细胞。但事实并非如此，这就是所谓的佩托悖论（Peto's Paradox）。近期发表于Nature的一项研究支持佩托悖论，研究结果突出了生命史进化在形成癌症抵抗方面的重要作用， 此外发现癌性死亡在广泛的哺乳动物中是较常见的，在某些物种中超过20%至40%的成年种群死于癌症相关疾病，这个估计是惊人的，特别是考虑到这里估计的癌症发病率还是保守的，这也敦促广泛探索动物的癌症以改善动物的福祉。（@临床营养Dr.Chen）

感谢本期日报的创作者：章台柳，DMG-Quasimodo，aluba，临床营养Dr.Chen

点击阅读过去10天的日报：

1226 | 9文一览“吃与健康”：脂肪与脑/糖与胃肠被详尽综述

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容