2021年度回顾：大肠癌免疫治疗的3大进展 | 热心肠日报

今天是第2049期日报。

Nature Reviews：如何优化大结直肠癌免疫治疗（2021年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① PD-1单抗已成为转移性高微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H–dMMR）结直肠癌的一线治疗方案；② 一项2期临床试验的结果提示，对于MSI-H–dMMR结直肠癌，PD-1单抗与CTLA-4单抗的联用可能优于PD-1单抗单药治疗；③ 相比于MSI-H-dMMR结直肠癌，微卫星稳定/错配修复正常（MSS–pMMR）结直肠癌的免疫微环境有显著差异；④ 在小鼠中，高脂饮食可能导致菌群依赖性的LGR5+ 肠道干细胞的MHC-II表达下调，促进免疫逃逸及肠道肿瘤发生。

Optimizing immunotherapy for colorectal cancer
2021-12-14, doi: 10.1038/s41575-021-00569-4

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇年度回顾文章，总结了过去一年里结直肠癌免疫治疗的几项重要相关研究，涉及重要的临床试验结果，以及肿瘤免疫微环境、饮食-菌群-免疫互作等基础研究。（@aluba）

癌症中的微生物（综述）

Journal of the National Cancer Institute[IF:12.589]

① 微生物相关癌症约占15%，12种微生物（1种细菌、8种病毒、3种寄生虫）被认定为致癌物，HIV也可能增加患癌风险；② 减少接触、抗病毒、抗菌和疫苗等手段控制感染可控制感染相关癌症；③ 微生物可通过分泌毒素、激素及代谢产物等直接促进癌症，或通过调节免疫应答等方式间接影响癌症发生发展；④ 微生物可能通过hit-and-run方式（诱导基因组不稳定性或表观遗传重编程，但不留下自身基因或基因产物）致癌；⑤ 微生物本身也可用于预防或治疗癌症。

Cancer Microbiology
2021-11-24, doi: 10.1093/jnci/djab212/6438007

【主编评语】Journal of the National Cancer Institute上发表的一篇综述文章，详细介绍了微生物直接或间接影响癌症发生发展的机制，以及靶向或利用微生物用于癌症治疗的策略。（@aluba）

抗生素或有益于肝癌免疫治疗

Liver Cancer[IF:11.74]

① 纳入450名接受ICI治疗的肝细胞癌患者，其中170名在开始接受ICI治疗的前后30天内使用了抗生素（EIOP）；② 相比于非EIOP患者，EIOP患者的中位无进展生存期显著延长（6.1个月 vs. 3.7个月），而两组患者的中位总生存期、客观应答率及疾病控制率则无显著差异；③ 在接受PD-1单抗/PD-L1单抗治疗的患者中，EIOP与更高的疾病控制率相关（61.4% vs. 50.9%）。

Early Antibiotic Exposure Is Not Detrimental to Therapeutic Effect from Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma
2021-10-08, doi: 10.1159/000519108

【主编评语】Liver Cancer上发表的一项最新研究，在450名接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的肝细胞癌患者中发现，在开始ICI治疗前后30天使用抗生素的患者中，中位总生存期、客观应答率及疾病控制率无显著变化，而中位无进展生存期显著延长。（@aluba）

Nature：限制膳食缬氨酸，或为治疗白血病提供新思路

Nature[IF:49.962]

① T-ALL中，缬氨酸tRNA表达上调，插入或缺失突变则导致T-ALL细胞适应性降低；② 缬氨酸氨酰tRNA合成酶的表达由T-ALL中的关键癌基因NOTCH1转录上调；③ 通过饮食限制缬氨酸的生物利用度，破坏小鼠体内的这种平衡，从而降低白血病负担，提高存活率；④ 缬氨酸限制降低编码线粒体复合物I亚单位mRNA的翻译率，导致复合物I组装缺陷和氧化磷酸化受损；⑤ SLC7A5、BCL2等基因敲除或药理学抑制与缬氨酸限制具有协同作用，降低T-ALL生长。

Valine tRNA levels and availability regulate complex I assembly in leukaemia
2021-12-22, doi: 10.1038/s41586-021-04244-1

【主编评语】tRNA生物合成的调控异常促进了癌细胞中促肿瘤原性mRNAs的翻译，但是肿瘤发生中tRNA失调的机制和后果，目前尚不清楚。Nature最近发表的文章，在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中鉴定出缬氨酸tRNA水平上调，且缬氨酸tRNA通过增强线粒体的生物能量生成过程，促进癌细胞的生存。即tRNA失调是T-ALL发病中的适应性表现，tRNA的失调促进癌细胞的生存，同时为在血液恶性肿瘤中使用膳食方法靶向tRNA生物合成提供了分子基础。（@章台柳）

新疗法延长大肠癌肝转移患者的无进展生存期

Journal of Clinical Oncology[IF:44.544]

① 428名结直肠癌肝转移患者随机分为2组，215名接受化疗+Y-90玻璃微球放射性栓塞（TARE），213名接受单独化疗；② 化疗+TARE组的中位无进展生存期（PFS）及肝脏PFS分别为8.0个月及9.1个月，显著高于化疗组的7.2个月及7.2个月；③ 化疗+TARE组的客观应答率为34.0%，显著高于化疗组的21.1%；④ 化疗+TARE组及化疗组的中位总生存期为14.0个月及14.4个月，无显著差异；⑤ 化疗+TARE组的3级不良事件发生率为68.4%，显著高于化疗组的49.3%。

Radioembolization With Chemotherapy for Colorectal Liver Metastases: A Randomized, Open-Label, International, Multicenter, Phase III Trial
2021-09-20, doi: 10.1200/JCO.21.01839

【主编评语】Journal of Clinical Oncology上发表的一项3期临床试验结果，在接受奥沙利铂或伊立替康治疗进展后的结直肠癌肝转移患者中，相比于单独化疗，化疗+放射性栓塞（Y-90玻璃微球）可显著增加客观应答率，并显著延长患者的无进展生存期，但未能显著延长总生存期。（@aluba）

国内团队：一种环状RNA促进大肠癌的增殖和转移

Molecular Cancer[IF:27.401]

① 结直肠癌（CRC）细胞系、CRC病人的血清和组织中circIL4R表达上调，且其表达上调与晚期临床病理特征和不良预后呈正相关；② circIL4R通过PI3K/AKT信号通路，促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭；③ 机制上，TFAP2C通过转录调控诱导circIL4R表达，并与miR-761竞争性相互作用以增强TRIM29的表达，从而靶向PHLPP1进行泛素化介导的降解，激活PI3K/AKT信号通路，从而促进CRC进展；④ 敲低circIL4R表达导致肿瘤的大小、重量和肿瘤转移显著降低。

CircIL4R activates the PI3K/AKT signaling pathway via the miR-761/TRIM29/PHLPP1 axis and promotes proliferation and metastasis in colorectal cancer
2021-12-18, doi: 10.1186/s12943-021-01474-9

【主编评语】徐州医科大学附属医院的宋军和王人颢作为共同通讯作者在Molecular Cancer上发表文章，通过生物信息学分析鉴定出与结直肠癌（CRC）相关的环状RNA，并在临床样本中进行验证。结果发现，circIL4R在CRC细胞系和临床样本中都上调表达，功能实验证明circIL4R能促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭，是CRC进展过程中的致癌基因，也提示我们circIL4R或可作为CRC的诊断标志物，也可作为治疗靶点。（@章台柳）

浙江大学：氧化锌纳米颗粒或可用于大肠癌治疗

Journal of Nanobiotechnology[IF:10.435]

① 结直肠癌（CRC）患者肿瘤组织及CRC相关细胞系内硫化氢含量和负责其合成的胱硫醚-β-合成酶（CBS）表达增加，且抑制硫化氢产生会抑制CRC细胞生长；② 合成的氧化锌包被的病毒样二氧化硅纳米颗粒（VZnO）可降低CRC细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）含量，抑制CRC细胞活性；③ GSH的降低导致脂质过氧化，促进CRC细胞铁死亡；④ VZnO可在小鼠体内肿瘤部位富集，有良好生物相容性和安全性；⑤ 转录组揭示GSH稳态可能在VZnO/糊精铁联合治疗中起重要作用。

Zinc oxide nanosphere for hydrogen sulfide scavenging and ferroptosis of colorectal cancer
2021-11-27, doi: 10.1186/s12951-021-01069-y

【主编评语】结直肠癌（CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤，在全球癌症死亡率中排名第二。作为消化系统的重要部位，大肠组织中硫化氢的含量往往高于其他正常组织。在CRC中，硫化氢被选择性地上调，导致疾病的进一步恶化。胱硫醚-β-合酶（CBS）是产生硫化氢的关键酶，CBS的上调增加了结直肠环境中内源性硫化氢的含量。尽管使用氨基氧乙酸（AOAA）等CBS抑制剂可以通过下调CBS来有效降低CRC中硫化氢的含量，从而抑制CRC肿瘤的增殖，但以AOAA为代表的CBS抑制剂往往影响肿瘤内的多条信号通路，不利于硫化氢和CRC的研究。在Journal of Nanobiotechnology上发表的一项研究中，来自浙江大学的周民、丁克峰等人开发了一种低毒性、高安全性以及高生物相容性的氧化锌涂层病毒样二氧化硅纳米颗粒（VZnO），通过降低结直肠癌中硫化氢的含量并诱导肿瘤细胞的铁死亡来用于结直肠癌的治疗，为结直肠癌靶向治疗的纳米药物提供了临床前景。（@EADGBE）

国内团队Cell子刊：USP19-ME1轴参与大肠癌变

Cell Reports[IF:9.423]

① ERK2催化ME1的T103发生磷酸化，抑制其被泛素化以及被蛋白酶体降解，增强其与USP19的互作；② USP19通过去泛素化ME1抵抗RNF1介导的ME1降解，从而促进脂质代谢、NAPDH产生、抑制ROS；③ 缺失USP19抑制脂质生成和结直肠癌变发生；④ ROS通过加速转录因子NRF2的表达，显著增加PD-L1的mRNA水平；⑤ 结直肠癌病人里，脂质代谢增加与ERK2活性和结直肠癌变发生具有相关性；⑥ ERK2抑制剂和anti-PD-L1联用显著抑制自发性和化学性诱导的结直肠癌变。

USP19 exacerbates lipogenesis and colorectal carcinogenesis by stabilizing ME1
2021-12-28, doi: 10.1016/j.celrep.2021.110174

【主编评语】脂肪生成在结直肠癌的发生中起着关键作用，但机制未知。重庆大学朱亚辉和武汉大学李友军作为共同通讯作者在Cell Reports发表文章，发现ERK2-ME1-USP19三者之间相互作用，促进脂质生成和PD-L1的表达，提示USP19-ME1在结直肠癌变中具有重要作用，或是潜在的治疗靶点。（@章台柳）

IBD相关大肠癌预后较差

Annals of Surgery[IF:12.969]

① 共纳入8034例炎症性肠病（IBD）相关结直肠癌（CRC）和810526例非IBD-CRC病人进行荟萃分析；② 相比于非IBD-CRC病人，IBD-CRC具有更差的整体生存期（OS），癌症特异性生存率也较低；③ 溃疡性结肠炎相关CRC患者的OS优于克罗恩病相关CRC患者，HR为0.79；④ 与非IBD-CRC相比，IBD相关CRC患者具有以下特征：分化性较低、黏液性或印戒细胞癌、同步性肿瘤、右侧结直肠癌增加，男性患者较多，R0切除率较低。

Survival Outcomes and Clinicopathological Features in Inflammatory Bowel Disease-Associated Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
2021-12-14, doi: 10.1097/SLA.0000000000005339

【主编评语】Annals of Surgery近期发表的文章，对PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science, Cochrane Library等数据库中发表的研究进行系统综述并进行荟萃分析，发现相比于非IBD-CRC患者，IBD-CRC患者具有显著更差的整体生存期，这可能与其更具侵袭性的组织学特征和原发肿瘤部位较低的R0切除率有关。提示我们，优化的治疗标准和量身定制的随访策略可能改善IBD-CRC患者的预后。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：aluba，DAYTOY，章台柳，Johnson

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