让肠细胞产生胰岛素，治疗糖尿病的新思路？ | 热心肠日报

今天是第2355期日报。

肠道上皮细胞药理转化，或可治疗糖尿病

Journal of Clinical Investigation[IF:19.456]

① 人胎儿肠道中存在具有潘氏/杯状细胞特征的胰岛素免疫反应细胞；② 谱系追踪表明，基因或药物消融FoxO1后，潘氏/杯状谱系可转化为胰岛素谱系；③ 利用肠道类器官筛选平台，准确定量β样细胞重编程并微调联合治疗，从而提高小鼠和成人肠道类器官的转化效率；④ 在胰岛素缺乏的STZ或NOD糖尿病动物模型中，FOXO1、Notch和TGFβ三者均阻断可导致血糖水平接近正常化，这与肠胰岛素分泌细胞产生有关。

Pharmacological conversion of gut epithelial cells into insulin-producing cells lowers glycemia in diabetic animals
10-25, doi: 10.1172/JCI162720

【主编评语】肠道作为一个高度再生的器官，可通过细胞重编程替代糖尿病中丢失的胰腺β细胞。肠道嗜铬细胞可通过FoxO1消融转化为产生胰岛素的细胞，但它们的数量有限。近日发表在Journal of Clinical Investigation的这篇文章，发现肠道上皮细胞可经药理转化为胰岛素分泌细胞，并降低糖尿病动物的血糖，本研究揭示了一种替代胰岛素治疗糖尿病的方法。（@圆圈儿）

移植肠上皮干细胞或可作为脑血管性卒中的新疗法

Brain Behavior and Immunity[IF:19.227]

① 将年轻大鼠的含有肠道上皮干细胞（IESC）的类器官移植到中风后的老年大鼠，类器官可纳入到肠道中，恢复中风引起的肠道形态异常，降低肠道通透性，降低内毒素LPS和炎性细胞因子IL-17A的循环水平；② IESC的移植改善了中风诱发的急性（4d）感觉-运动障碍和慢性（30d）认知-情感功能；③ 来自老年大鼠的IESC增殖能力丧失，表现出潜在的衰老特征，对中风没有治疗作用。

Intestinal Epithelial Stem Cell Transplants as a Novel Therapy for Cerebrovascular Stroke
10-31, doi: 10.1016/j.bbi.2022.10.015

【主编评语】近2/3的中风幸存者表现出血管认知障碍，三分之一的中风患者在中风后1-3年会发展为痴呆症。除了对大脑的损害作用外，中风还会迅速导致肠道上皮失调，产生“渗漏”，导致血液中炎症细胞因子和有毒的肠道代谢物水平升高。Brain Behavior and Immunity近期发表文章，发现将年轻大鼠的肠道上皮干细胞移植给中风后的老年大鼠，可有效改善中风引起的肠道紊乱症状，同时改善运动和认知功能。研究提示我们，肠道或是重要的治疗中风的靶点。（@章台柳）

肠道快速增殖细胞居然也可助力维持干细胞功能？

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① 肠上皮和ISC（小肠干细胞）中缺失特异性表达在TA（快速增殖）细胞的URI后，导致ISC的细胞周期阻滞，ISC的增殖能力降低并处于静息状态；② 出现以上表型是因缺失URI使Paneth细胞中R-spondin1水平降低导致，且URI和R-spondin1促进肠上皮的恢复和再生；③ TA细胞死亡和诱导该过程的炎症信号能够抑制R-spondin产生；④ 补充R-spondin、抑制c-MYC和p53均能够增加R-spondin的水平，导致TA细胞功能和ISC的增殖能力恢复，最终维持完整的肠上皮结构。

Transit-amplifying cells control R-spondins in the mouse crypt to modulate intestinal stem cell proliferation
09-13, doi: 10.1084/jem.20212405

【主编评语】肠上皮的稳态维持和再生由ISCs(肠干细胞)的增殖所驱动，隐窝干细胞微环境的有丝分裂分子能够调控该过程，而目前调控这些有丝分裂分子的机制并不清楚。JEM近期发表的一项研究表明，由URI所标记的TA（快速增殖）细胞能产生R-spondin促进ISC增殖，并且URI对TA的功能和保持肠道组织的完整性至关重要。该研究揭示了TA细胞一个意想不到的功能，其能够调控炎症过程和产生R-spondin，对维持ISC增殖和组织再生至关重要。（@MD）

肠道干细胞的圆锥形状对其功能有关键作用！

Science Advances[IF:14.957]

① Lgr5+ISC（小肠干细胞）能够在没有间充质细胞和Paneth细胞的帮助下呈圆锥形状，该形状促进其自我更新和功能；② NM II介导的顶端收缩影响微环境的弯曲率进而维持ISC的圆锥形及其功能，而模拟隐窝弯曲率的生物工程支架也可维持ISC的形状；③ 经典的限制组织过度生长的YAP活性并不介导ISC形态的改变；④ 高表体积比能促进ISC有效的接受和利用支持细胞干性的干细胞微环境因子；⑤ 衰老减少隐窝密度，降低干细胞巢的弯曲率，从而降低ISC的功能。

Cellular shape reinforces niche to stem cell signaling in the small intestine
10-14, doi: 10.1126/sciadv.abm1847

【主编评语】干细胞微环境来源的因子能够调控干细胞活性，而这些细胞的形状是否也发挥着关键作用并不清楚。近期发表在Science Advances杂志上的研究利用类器官和生物工程组织培养平台证明了Lgr5+ISCs的圆锥形状有助于其自我更新和功能。抑制非肌球蛋白II（NMII）驱动的尖端收缩和衰老能够降低生态位的弯曲率和调控ISC的形状，从而影响干细胞的功能。该研究表明尖端收缩诱导ISCs侧表面积的增加促进了其与邻近细胞之间的互作，干细胞微环境的弯曲拓扑结构已经进化到最大限度，进而提高ISCs和邻近细胞之间的信号传导。（@MD）

Science：肠道中复杂的加速-制动机械驱动肠道旋转

Science[IF:63.714]

① Bmp4最初在DM（肠背系膜）双侧表达，但左侧Pitx2表达后导致BMP4的表达限制在右侧，而Pitx2缺失则抑制该现象；② Noggin同时抑制右侧BMP4和左侧TGFb-Pitx2活性以保持DM不对称性；③ 肠道旋转需依赖Pitx2在左侧DM表达，并通过TGFb信号调控；④ TGFb-Pitx2轴抑制左DM中Bmp4表达启动肠道旋转，持续的BMP4信号通过透明质酸使DM右侧扩张和变形再次启动肠道旋转；⑤ 之后感知右侧的倾斜力将机械力传导到邻近左侧DM，促进极化的间充质凝缩和组织刚度。

Pitx2 patterns an accelerator-brake mechanical feedback through latent TGFβ to rotate the gut
09-23, doi: 10.1126/science.abl3921

【主编评语】脊椎动物的内脏器官一般左右不对称，该发育过程需要一系列明确的基因协调表达事件驱动，肠管旋转是该过程很好的研究模型。近期Science发表的一篇文章探究了驱动肠道旋转的“加速-制动”机械反馈机制，表明肠道的旋转发生可以由肠背系膜右侧的“加速器”-BMP4和左侧的“刹车”-TGFb-Pitx2轴解释，它们通过机械反馈协调合作，调控了保守的逆时针肠道旋转现象。该工作揭示的肠道旋转机制有助于诊断和预防包括肠旋转不良和肠扭转在内的新生儿出生缺陷，并有可能应用于其他不对称器官的研究工作，为减少新生儿的出生缺陷提供理论指导。（@MD）

肠细胞的带状分布和营养摄取如何影响肠的稳态和再生？

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① c-MAF高表达于小肠分化的上皮细胞，该表达在物种间保守，并可被BMP诱导表达；② 缺失c-Maf抑制与氨基酸和脂质吸收相关转录，促进碳水化合物相关转录从而损伤肠绒毛的带状分布；③ c-MAF对干细胞分化不是必需的，但对肠细胞的带状分布、促进膳食脂肪形成脂滴等非常重要；④ 稳态条件下，c-MAF缺失促进簇状细胞扩增并导致代偿性肠道延长，抑制体重下降。⑤ 在急性肠损伤时，缺失c-MAF抑制肠细胞的营养转运能力从而阻止体重恢复，导致存活率降低。

c-MAF coordinates enterocyte zonation and nutrient uptake transcriptional programs
09-19, doi: 10.1084/jem.20212418

【主编评语】肠上皮细胞具有带状分布的特点，不同的肠细胞各自吸收特定的营养素，目前对于控制肠上皮细胞的带状分布和营养吸收的机制并不清楚。近期在JEM发表两项背对背研究工作（另一篇研究见此https://rupress.org/jem/article-abstract/219/12/e20220233/213479/Intestinal-epithelial-c-Maf-expression-determines）均发现了对于上述过程非常重要的转录因子c-MAF，其保守地表达在肠细胞中，在维持肠上皮细胞的带状分布和膳食脂质吸收方面发挥重要作用，并能促进急性肠损伤后的肠上皮组织修复，阐明了肠上皮细胞和簇细胞的互作对维持肠道长期的稳态至关重要。（@MD）

肠细胞的分化过程和营养摄入如何实现?

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① c-Maf特异性高表达于小肠绒毛中段的肠细胞中，其表达可被BMP/SMAD信号直接调控；② 肠上皮缺失c-Maf使小鼠的肠吸收面积降低并出现营养不良，继而导致分段丝状细菌扩张；③ 出现葡萄糖和氨基酸转运体转录水平的下降，抑制了肠细胞对这些营养素的吸收，表明c-Maf控制了肠道碳水化合物和蛋白质的摄取过程；④ 除了上皮内淋巴细胞减少外，缺失c-Maf并未影响稳态下的其他免疫过程；⑤ c-Maf缺失损伤了肠上皮细胞的成熟过程和空间带状分布情况。

Intestinal epithelial c-Maf expression determines enterocyte differentiation and nutrient uptake in mice
09-19, doi: 10.1084/jem.20220233

【主编评语】肠上皮细胞是促进营养物质感知和摄取的主要细胞类型，然而，调控肠上皮细胞的关键分子仍未明确。近期在JEM发表两项背对背研究工作（另一篇研究见此https://rupress.org/jem/article-abstract/219/12/e20212418/213478/c-MAF-coordinates-enterocyte-zonation-and-nutrient）均发现了调控肠上皮细胞重要的转录因子c-MAF，其保守地表达在肠细胞中，在维持肠细胞的带状分布和膳食脂质吸收方面发挥重要作用，该工作为探究肠细胞的空间和功能特化的过程挖掘了重要的分子机制。（@MD）

小肠如何既促进营养吸收又抑制细菌的过度生长？

Physical Review Letters[IF:9.185]

① 平均流速是营养吸收和细菌生长的关键因素，机体的生理反馈精确地控制流速，以平衡营养吸收和细菌生长；② 评估参数如细菌生长率，发现肠道通过调整肌肉力量或不同收缩模式控制流速；③ 营养吸收由肠内容物的平均流速和吸收时间共同决定，当肠道流速增加时营养吸收高，而流速较慢则停留时间长但营养物质吸收较少；④ 交替的流动模式可提高营养吸收效率和调控细菌生长，即分节过程中缓慢流动以充分吸收营养，而蠕动时快速流动以抑制细菌生长。

Changing Flows Balance Nutrient Absorption and Bacterial Growth along the Gut
09-23, doi: 10.1103/PhysRevLett.129.138101

【主编评语】恰当的肠内容物流动速度对于营养吸收和调控小肠内的细菌生长情况至关重要。近期American Physical Society发表的一项研究引入了肠道内容物流速和营养吸收的生物物理学描述，探究了肠道运动与营养吸收和细菌生长的相互关系。该研究确定了肠内容物的平均流速是控制营养吸收效率和细菌生长的关键，并发现机体自身能响应营养吸收和细菌丰度，从而调节肠道肌肉收缩和肠内容物的流速，以促进对营养有效吸收的同时抑制有害细菌的过度生长。（@MD）

二硫键催化酶QSOX1如何维持肠道黏膜屏障

EMBO Journal[IF:14.012]

① 催化二硫键形成的静息巯基氧化酶1（QSOX1）在肠道杯状细胞中高表达，定位于高尔基体；② QSOX1敲除小鼠肠道菌群组成改变，在DSS诱导时更易发生结肠炎且症状更严重；③ QSOX1敲除使得小肠无法形成完整连续黏液屏障，但对杯状细胞产生与分泌黏蛋白、黏蛋白糖基化过程中核心聚糖形成、二硫键介导黏蛋白聚合的过程均没有影响；④ 机制上，QSOX1催化高尔基体唾液酸转移酶分子内二硫键形成而将其激活，促进黏蛋白的唾液酸化而形成稳定的黏液层。

The disulfide catalyst QSOX1 maintains the colon mucosal barrier by regulating Golgi glycosyltransferases
10-17, doi: 10.15252/embj.2022111869

【主编评语】肠道上皮细胞表面覆盖的黏液层是维持肠道健康第一道防线。黏液层由肠道杯状细胞产生并分泌的黏蛋白聚合而成，既是隔离病原微生物、寄生虫等的物理屏障，也为肠道内的共生菌群提供了营养和粘附位点，黏液层的破坏与肠道炎症等多种疾病有关。近日，以色列魏茨曼科学研究所的Deborah Fass、Tal Ilani及其团队在EMBO Journal发表文章，发现肠道杯状细胞中的二硫键催化酶QSOX1可以通过活化唾液酸转移酶而控制黏蛋白的唾液酸化，加深了人们对黏蛋白唾液酸化在维持肠道屏障中重要性的认识。（@芥末）

Science子刊：肠道芯片评估肠道蠕动如何促进病原体入侵

Science Advances[IF:14.957]

① 痢疾阿米巴、弗氏志贺菌中的任何一种感染肠道芯片后，对其行为进行实时成像，同时绘制组织内的机械应力；② 以上通过重构实时进行的肠道病原体侵袭的三维视频，并利用流形上的逆问题和粘弹性流变学实现；③ 肠道蠕动可加速痢疾阿米巴对肠道组织的破坏入侵，并增加弗氏志贺菌的定植；④ 局部张力有助于痢疾阿米巴穿透肠道，并激活细菌中的毒力基因；⑤ 总之，肠道机械力在宿主-病原体相互作用中具有重要作用。

4D live imaging and computational modeling of a functional gut-on-a-chip evaluate how peristalsis facilitates enteric pathogen invasion
10-21, doi: 10.1126/sciadv.abo5767

【主编评语】物理机械力（如肠道蠕动）对生物功能至关重要，但它们对组织水平上（如对肠道病原体侵袭）的影响尚不完全清楚。近日发表在Science Advances的这篇文章，为了评估肠道蠕动对肠道病原体入侵的影响，将计算成像与机械活性肠道芯片相结合，揭示了肠道机械力在宿主-病原体相互作用中具有重要作用。（@圆圈儿）

感谢本期日报的创作者：Sunflower，章台柳，MD，杨薇

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