龚神海/陈鹏等Cell子刊：锁定改善药物性肝损伤的“隐生元” | 热心肠日报

今天是第2513期日报。

龚神海+陈鹏等Cell子刊：肠菌释放大豆素，减少药物性肝损伤

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠肠道菌群改变可加重其肝毒性，阴道乳杆菌的减少有部分介导作用；② 阴道乳杆菌可通过其β-半乳糖苷酶从饮食中释放异黄酮大豆素，从而增强小鼠对APAP肝毒性的抵抗力：β-半乳糖苷酶抑制剂或其基因突变（缺陷型）可消除阴道乳杆菌的肝保护作用，补充大豆素可改善；③ 机制上，大豆素通过降低肝脏法尼基焦磷酸合酶（Fdps）表达，激活AKT-GSK3β-Nrf2通路，从而减少肝细胞铁死亡，保护肝脏。

Liberation of daidzein by gut microbial β-galactosidase suppresses acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice
04-25, doi: 10.1016/j.chom.2023.04.002

【主编评语】对乙酰氨基酚（APAP）过量是药物性肝损伤的一个主要原因。Cell Host and Microbe最新发表了南方医科大学龚神海、陈鹏、赵晓山、曾振华与团队的研究成果，发现小鼠的一种肠菌——阴道乳杆菌（L. vaginalis）可以通过其β-半乳糖苷酶从饮食中释放“隐生元”（ celobiotics）大豆素（daidzein），而大豆素能通过减少肝细胞铁死亡，减轻APAP引发的肝毒性。这些发现为改善药物性肝损伤提供了新的治疗干预思路。（@mildbreeze）

刘恩岐+陈育庆+郑乐民等Cell子刊：在猴模型中有效的NASH新药

Cell Metabolism[IF:31.373]

① 三肽DT-109（Gly-Gly-Leu）可剂量依赖性地减轻小鼠的脂肪性肝炎和纤维化；② 开发了一个NASH猴模型，其在组织学和基因表达上可模拟人类NASH；③ 采用转录组学、蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学的多组学方法，发现DT-109能通过诱导肝脏脂肪酸降解和抗氧化防御（谷胱甘肽合成），以及改变肠道菌群（增加普氏粪杆菌）调节其胆汁酸代谢（使在患者中升高的具有肝毒性的石胆酸水平降低），从而逆转NASH猴的肝脂变性并抑制炎症和纤维化进展。

DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates
04-13, doi: 10.1016/j.cmet.2023.03.013

【主编评语】非酒精性脂肪性肝炎（NASH）由于发病机制复杂，目前仍缺乏有效疗法。西安交通大学刘恩岐、密西根大学陈育庆、北京大学郑乐民教授与团队近期在Cell Metabolism发表重要研究，建立了用于NASH疾病研究和药物研发的猴模型，并发现三肽DT-109能减少NASH猴模型的脂肪性肝炎、炎症和纤维化，为进一步在临床上研究DT-109对NASH的疗效提供了重要依据。（@mildbreeze）

余祖江+苟建军+任志刚：新冠患者康复期口腔、肠道真菌和细胞因子的长期随访结果

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:38.104]

① 收集35名新冠患者愈后、随访1年后（CPR1）以及90名健康对照人群的样本；② 恢复期口腔和粪便真菌微生物群的α多样性增加，CPR1期并未完全恢复；③ 口腔真菌菌群中的OTU5与SARS-CoV-2结合IgG和IgM呈正相关；④ IL-1b、MIP-3a、IL-5和IL-10等细胞因子在恢复期间趋于下降，而IL-8逐渐增加；⑤ 基于口腔和肠道真菌菌群的CPR1中和抗体预测模型获得良好的预测效果；⑥ 口腔真菌和细菌、粪便真菌和细菌及细胞因子和临床指标之间存在显著相关性。

Alterations of the oral and gut mycobiome and cytokines during long-term follow-up of COVID-19 convalescents
04-17, doi: 10.1038/s41392-023-01417-4

【主编评语】郑大一附院的余祖江、苟建军和任志刚及其团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表最近Letter文章，他们前期大量研究已揭示新冠患者存在肠道菌群紊乱，并且在康复期存在长期失调。本篇工作收集了35名新冠患者愈后及随访1年后舌苔、粪便和血清样本，并进行真菌微生物群和血清中细胞因子含量的检测。结果表明新冠患者出院1年后口腔和肠道真菌微生物组多样性得到恢复，与炎症相关的细胞因子浓度逐渐降低。（@RZN）

武汉大学：工程菌群技术探究肠道菌群-药物互作

Advanced Materials[IF:32.086]

① 开发多层水凝胶体外培养工程菌群（EM）的技术，有助于认识肠道菌群如何促进药效；② EM具有异质性环境，并在属/物种水平上稳定地保持肠道菌群的分类组成；③ EM从蛋白质合成、膜通透性、酶活性、抗原表达、 细胞运动性和细胞形态方面评估，可适用于与宿主细胞共培养；④ EM证明肠道菌群可从免疫作用、生物积累和药物代谢方面影响药效，可适用于肠道菌群与药物互作研究；⑤ EM可优化治疗方案，可能成为指导药物转化和临床决策不可或缺的工具。

A microbial community cultured in gradient hydrogel for investigating gut microbiome-drug interaction and guiding therapeutic decisions
04-08, doi: 10.1002/adma.202300977

【主编评语】肠道菌群不仅对人类健康发挥着重要的作用，而且在包括肿瘤化疗等很多疾病的药物治疗中也具有关键的作用。理解肠道菌群在药物治疗中的作用和机制对于提高药物疗效是目前关注的热点问题之一。但是由于肠道菌群的复杂程度高，与机体互作的机制复杂，因此该领域的研究仍没有很好的方法和技术。近期武汉大学张先正团队在Advanced Materials上发表了其最新的研究成果，他们开发了一种名为工程菌群（EM）的培养技术，主要是通过梯度水凝胶3D培养方法，有效用于体外培养肠道菌群和肠道细胞、类器官的技术，该技术可有效模拟肠道微环境，从而研究药物和肠道菌群间的互作关系，为探究肠道菌群药物代谢机制以及临床用药指导提供了新的技术平台。（@Zhonghua）

JAMA子刊：肠道菌群或与重度抑郁症患者的代谢紊乱有关

JAMA Psychiatry[IF:25.911]

① 对英国生物库队列（50万人）进行血液代谢组学分析，对2019年抑郁症全基因组关联研究队列（173005人）进行孟德尔随机化分析；② 在严重抑郁症（MDD）患者中鉴定出跨越能量和脂质代谢途径的124种代谢物；③ 其中新鉴定49种代谢物，柠檬酸盐显著降低，丙酮酸显著升高；④ 脂蛋白与属于梭状芽胞杆菌目、变形杆菌门、拟杆菌门的肠道菌群的不同组成一致；⑤ 脂肪酸、中密度和超高密度脂蛋白与MDD相关，但高密度脂蛋白和三羧酸循环的代谢物与之无关。

Interplay of Metabolome and Gut Microbiome in Individuals With Major Depressive Disorder vs Control Individuals
04-19, doi: 10.1001/jamapsychiatry.2023.0685

【主编评语】重度抑郁症（MDD）不仅是情绪性功能障碍，也涉及认知、运动甚至是炎症和免疫系统紊乱。有报道表明MDD患者存在能量代谢尤其是脂代谢障碍，但是肠道菌群在其中起到什么作用还不清楚。牛津大学等机构的研究人员近日在JAMA Psychiatry发表了一项队列研究结果，纳分析英国生物银行50万人的血液代谢组学结果并利用2019年抑郁症全基因组关联研究队列开展孟德尔随机化分析，证实MDD患者肠道菌群生态失调与其能量和脂质代谢紊乱有关，指出对肠道菌群进行干预或是改善MDD相关代谢紊乱的潜在方法。（@芥末）

Nature子刊：与四肢肌肉重量增加有关的3种细菌

Nature Communications[IF:17.694]

① 纳入5196人（发现队列2866人，重复队列2330人），分析肠道菌群与四肢肌肉重量（ALM）之间的关系；② 3种细菌与高ALM相关，分别是Coprococcus comes、长链多尔氏菌以及凸腹真杆菌，且不受年龄性别影响；③ 与不含上述任一细菌的受试者相比，含有3种菌的受试者其ALM高0.80kg，总瘦质量高1.60kg；④ 此外，合成代谢物种计数与股骨颈和总髋关节骨密度正相关；⑤ 没有证据表明，遗传确定的ALM与合成代谢物种计数之间存在因果关系。

Identification of three bacterial species associated with increased appendicular lean mass: the HUNT study
04-20, doi: 10.1038/s41467-023-37978-9

【主编评语】四肢肌肉重量（ALM）与活动能力、骨密度（BMD）有关。Nature Communications近期发表的文章，通过队列分析发现肠道菌群中3种与较高ALM相关的细菌，且含这3种细菌的种类数量可作为ALM和BMD的预测标志。不过这些细菌预防肌肉减少症和骨质疏松症的治疗潜力有待确定。（@章台柳）

中国农业大学：熬夜伤皮肤！褪黑素或通过肠菌来改善

Journal of Pineal Research[IF:12.081]

① 持续28天的睡眠限制（SR）破坏小鼠皮肤的屏障功能，对皮肤造成氧化应激损伤，减弱皮肤的生物钟振荡，拟杆菌的昼夜节律消失，皮肤的短链脂肪酸(SCFA)受体昼夜节律紊乱；② 补充褪黑素后，SR引起的皮肤损伤得到改善，生物钟振荡增强，拟杆菌的昼夜节律恢复，丙酸受体GPR43的节律恢复；③ 抗生素消耗小鼠的肠道菌群后，口服褪黑素不能改善皮肤损伤，但补充丙酸可改善；④ 口服褪黑素可通过恢复拟杆菌及其代谢产物丙酸的昼夜节律改善皮肤损伤。

Melatonin improves skin barrier damage caused by sleep restriction through gut microbiota
04-13, doi: 10.1111/jpi.12874

【主编评语】睡眠不足会损害皮肤。中国农业大学的陈耀星团队在Journal of Pineal Research发表文章，发现口服褪黑素可通过恢复拟杆菌及其代谢产物丙酸的昼夜节律，来改善皮肤损伤。（@章台柳）

香港大学：原发性高血压与肠道菌群之间关联具有性别差异

Hypertension[IF:9.897]

① 纳入241名(113名男性，128名女性)志愿者，基于24h动态血压，研究肠道菌群(GM)与高血压间性别特异性关联；② 高血压组与血压正常组的β-多样性和GM组成在女性组存在显著性差异，男性组无差异；③ 高血压女性组活泼瘤胃球菌，鲍氏梭菌和卵形拟杆菌丰度显著增加，而正常血压女性组长链多尔氏菌丰度显著增加；④ 没有发现任何细菌种类与男性高血压显著相关；⑤ 血浆总短链脂肪酸和丙酸是女性收缩压和舒张压的独立预测因素，而不是男性的。

Sex Differences in Association Between Gut Microbiome and Essential Hypertension Based on Ambulatory Blood Pressure Monitoring
04-19, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.20752

【主编评语】高血压发病机制存在性别差异。虽然肠道微生物群（GM）与高血压有关，但尚不清楚GM与高血压之间的关联是否存在性别差异。香港大学的刘巨基和何永基合作在Hypertension发表文章，发现GM失调与女性24h动态血压密切相关，与男性无关，这可能与血浆中短链脂肪酸有关。这提示我们，性别差异可能是评估GM对于高血压发展和治疗的重要考虑因素。（@章台柳）

南京中医药大学：鼠李糖乳杆菌GG缓解大鼠的骨质疏松

Gut Microbes[IF:9.434]

① 在卵巢切除（OVX）大鼠中，鼠李糖乳杆菌GG（LGG）可改善骨的微结构及生物力学，并调节CTX-I、PINP、Ca及RANKL的表达；② LGG可促进OVX大鼠的骨生成，从而缓解骨质疏松；③ OVX大鼠的肠系膜淋巴结及骨髓中的Th17细胞增加，Treg减少，LGG可恢复Th17/Treg平衡；④ LGG可缓解OVX大鼠的肠道炎症及黏膜损伤，并增加GLP2R及紧密连接蛋白的表达；⑤ 另外，LGG可恢复OVX大鼠的肠道菌群组成，包括厚壁菌门/拟杆菌门的比值。

Lactobacillus rhamnosus GG ameliorates osteoporosis in ovariectomized rats by regulating the Th17/Treg balance and gut microbiota structure
03-20, doi: 10.1080/19490976.2023.2190304

【主编评语】南京中医药大学的Weidong Li团队在Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，鼠李糖乳杆菌GG可通过改善肠道菌群组成，并恢复Th17/Treg平衡，从而缓解卵巢切除大鼠的骨质疏松。（@aluba）

一种快速去除肠道菌群的新方法！

Gut Microbes[IF:9.434]

① 出生就去除肠道菌群将导致发育和生理存在差异，有必要快速消除共生菌群；② 苯甲酸甲硝唑、万古霉素、庆大霉素和氨苄青霉素组成抗生素混合物(VGMbA)，可快速有效地去除肠道菌群且不影响小鼠健康；③ 菌群快速去除，Foxp3+Treg和Th17细胞在7天内开始减少，RORγt+Treg在14天开始减少，结肠NKT细胞水平保持不变；④ 快速去除肠道菌群导致肠腔IgA减少，重新引入菌群可迅速恢复，长期去除菌群导致组织固有IgA浆细胞损失，导致管腔IgA恢复延迟；

Kinetic and mechanistic diversity of intestinal immune homeostasis characterized by rapid removal of gut bacteria
04-17, doi: 10.1080/19490976.2023.2201154

【主编评语】无菌小鼠从出生就去除了整个肠道微生物群，导致生理发育受损。使用口服抗生素去除小鼠体内肠道微生物群有自身的局限性，特别是缺乏一致性且需要长期治疗。Gut Microbes近期发表的文章，报道了一种快速去除肠道菌群的方法——使用苯甲酸甲硝唑、万古霉素、庆大霉素和氨苄青霉素组成抗生素混合物，并对菌群去除后的免疫变化进行表征。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Sunflower，Jack Chen，WK红叶，阿当，Zzz，aluba

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