AJHG：糖尿病让男性不再生“机”勃勃！ | 帮你读高分文献
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帮你读高分文献第4期，本周继续带来15篇内分泌代谢文献，2019年继续带你把握研究前沿！
文 | 鲸鱼 上海交通大学附属第六人民医院
来源 | 医学界内分泌频道
糖代谢与糖尿病
[1] AJHG：糖尿病遗传风险可能是勃起障碍的原因
Key Point
20%的60岁以上男性患有勃起功能障碍（ED），但人们对其遗传背景知之甚少。最近的研究对超过22万名欧洲男性及其中的6175例ED病例进行了全基因组关联性（GWAS）研究，确定了6q16.3的一个位点rs57989773可能与ED有关。该位点位于MCHR2和SIM1之间，而SIM1通过下丘脑失调介导ED相关风险。孟德尔随机化研究表明2型糖尿病的遗传风险是ED的原因。
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(18)30407-5
Fig 1.1 6q16.3的rs57989773与勃起功能障碍相关
Fig 1.2 对6q16.3的功能分析提示SIM1在ED发病机制中的作用
[2] JAMA Network Open：二线抗糖尿病药物与2型糖尿病患者心血管事件
Key Point
美国的观察性、回顾性研究纳入了超过13万名使用二线抗糖尿病药物的患者，主要关注其心血管风险。结果发现，以二肽基肽酶4抑制剂（DDP-4i）为对照，使用基础胰岛素和磺脲类药物的患者心血管事件相对风险更高，使用胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）的患者风险相对降低，但在敏感性分析中不显著。其他药物的风险与DDP-4i差异不明显。
这一结果为二线糖尿病药物的选用提供了重要参考，但如果选用心血管风险更低的新药，其价格往往更昂贵。同时发表的评论文章《二线糖尿病药物观察数据的第二种观点》强调了研究的可重复性和规范的重要性，以从观察性数据中获得可信的研究结果。
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2719133
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2719127
Fig 2 使用二线抗糖尿病药物后首次心血管事件的累积发生率
[3] Cell Metabolism：联合抑制DYRK1A、SMAD和Trithorax通路诱导成人β细胞的稳定复制
Key Point
成人的胰岛β细胞很难复制，而最近的研究发现DYRK1A的小分子抑制剂Harmine和TGFβ超家族抑制剂在体内和体外均能共同诱导人类胰岛β细胞的分化。在这一过程中伴有细胞周期蛋白（cyclin）和CDK的激活以及CDKs抑制剂的抑制。此外，这一现象不仅在正常人类胰岛β细胞和干细胞来源的人类胰岛β细胞中见到，在2型糖尿病患者也会发生。这一研究未来可能用于1/2型糖尿病患者有缺陷的β细胞的功能恢复。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30742-3
Fig 3 Harmine和TGFβ抑制剂共同作用下胰岛β增殖
[4] Cell Metabolism：《胰岛的单细胞RNA-Seq测序》
Key Point
近期出现了一系列的人类或小鼠胰岛的单细胞RNA测序（RNA-seq）数据，发现了胰岛细胞间的更多异质性，甚至发现新的细胞亚型，展现了细胞的发育过程以及代谢疾病中细胞的变化。然而，这一技术尚未完全成熟。一旦有较大的样本量，对于2型糖尿病患者细胞中的特异性基因表达变化可能会得出新的结论，并帮助我们了解胰岛细胞在发育、代谢和其他疾病中的变化。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30735-6
Fig 4.1 不同研究中正常和2型糖尿病人群胰腺基因表达差异并不一致
Fig 4.2 β细胞中β细胞标志基因的表达
脂代谢与肥胖
[5] Obesity Reviews：《荧幕广告和儿童饮食》
Key Point
有证据表明，不健康食品的广告可能导致儿童摄食量的显著增加。最近的一项荟萃分析显示，接触电视食品广告（11项研究）和广告游戏（5项研究）的儿童平均多摄入60千卡（95％CI, 3.1-116.9）和53.2千卡（95％CI, 31.5-74.9）的热量，同时体质指数BMI也会受影响。接触电视食品广告与儿童对其摄入呈正相关。短期接触这类不健康食品的广告就会增加儿童的热量摄入。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/obr.12812
Fig 5.1 电视/游戏食品广告增加儿童热量摄入
Fig 5.2 超重/肥胖儿童更容易受到广告的影响
[6] Cell Metabolism：运动可减少腹部脂肪，IL-6在其中也起作用
Key Point
内脏脂肪不利于代谢健康，运动能减少内脏脂肪，但其具体机制尚不清楚。最近的研究发现，12周的自行车运动能够减少参与者体内的内脏脂肪，但当参与者被注射IL-6受体抗体托珠单抗（tocilizumab）之后，运动带来的效果会消失。此外，阻断IL-6还会使胆固醇水平升高。这些结果说明运动需要IL-6的介导以减少内脏脂肪。同时，研究强调了IL-6在代谢中的重要作用，使用IL-6受体抗体可能会带来一定的代谢紊乱。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30744-7
Fig 6 运动能减去腹部脂肪，但还需要IL-6介导
[7] Cell Metabolism：降胆固醇药物影响棕色脂肪组织功能
Key Point
他汀类药物能够降低胆固醇并减小心血管疾病风险，但最近的研究却发现这一药物有可能影响棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）的功能。最近的研究显示，他汀类药物使用与人体BAT活性之间呈负相关，可降低人体BAT中的生热基因表达。进一步研究显示，这类药物通过影响蛋白质异戊烯化组织小鼠和人的脂肪细胞褐变，从而影响消耗能量，在肥胖时导致对葡萄糖不耐受。这一全新的调节途径对棕色脂肪细胞功能和全身代谢的影响需要得到重视。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30736-8
Fig 7 他汀类药物抑制HMGCR影响棕色脂肪组织功能
[8] Cell Metabolism：肥胖相关的胰岛巨噬细胞所致炎症影响β细胞的增殖和功能
Key Point
肥胖相关的胰岛炎症及其对β细胞的影响仍不明确。最近的研究发现肥胖小鼠的胰岛炎症以巨噬细胞为主。肥胖诱导胰岛内巨噬细胞的局部扩张，巨噬细胞以细胞-细胞接触依赖性方式阻碍β细胞功能，甚至可能会限制胰岛素的分泌。同时，巨噬细胞也会以血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptors, PDGFR）信号依赖性方式促进β细胞增殖。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30740-X
Fig 8 肥胖所致的炎症影响β细胞的增殖和功能
[9] Diabetologia：《正常和肥胖个体的代谢健康》
Key Point
心血管并发症通常与肥胖有关。然而，还是存在代谢健康的肥胖症（MHO）和代谢不健康正常体重（MUHNW）两种看似矛盾的情况。综述强调了确定MHO和MUHNW的检测方法和风险分层方法，但各种标准之间的分类结果并不一致，讨论了评估从代谢健康到不健康表型的转变决定因素的研究，最后提出研究这类问题的一些流行病学方法。
https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-018-4787-8
Fig 9.1 不同标准下MHO的患病人群并不完全重叠
Fig 9.2 腰围、BMI与心血管风险
甲状腺
[10] Thyroid：增塑剂和软化剂影响甲状腺功能
Key Point
邻苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）作为增塑剂和软化剂被广泛使用，已经能在人体中检测到。虽然流行病学研究认为DEHP对甲状腺功能没有影响，但最近的荟萃分析纳入13篇文献发现DEHP代谢物MEHP、MEHHP、MEOHP与甲状腺功能有关。尿MEHP/MEHHP浓度总甲状腺素（TT4）呈负相关，相关系数分别为-0.02和-0.03。尿MEOHP浓度与促甲状腺激素（TSH）呈正相关，相关系数为0.02。结果表明，DEHP代谢物的暴露与下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴功能之间存在显著关系。
https://www.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/thy.2018.0051
Fig 10 研究近日发表在Thyroid
[11] Lancet Oncology：超声图像卷积神经网络模型诊断甲状腺癌
Key Point
甲状腺癌的的发病率不断上升可能与过度诊断和过度治疗有关。最近来自中国的研究使用了临床超声图像以及卷积神经网络（DCNN）模型以提高甲状腺癌诊断的准确性。研究使用超过1.7万人的13万张甲状腺癌图像和超过2.5万人的18万张对照图像进行训练，并在近3000人的超过2万张图像中进行验证。结果发现，与熟练的放射科医师相比，DCNN模型在识别甲状腺癌患者上敏感性相似、特异性更高，其性能改进值得进一步研究。同时还在线发表了编辑评论《算法、机器和医学》。
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30762-9/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30835-0/fulltext
Fig 11.1 甲状腺癌超声图像诊断深度学习模型的开发和测试
Fig 11.2 DCNN在3个验证数据集上表现喜人
下丘脑-垂体
[12] Endocrine Review：《生长激素缺乏-健康和长寿》
Key Point
遗传性生长激素缺陷（GHD）或具有GH抗性的动物的显著长寿可能是衰老、生长、成熟、繁殖和合成代谢过程之间形成平衡的结果。此外，GH信号与长寿的负相关性在包括人类在内的其他哺乳动物中也可以见到。综述认为较低、但可检测到的GH分泌、循环IGF-1及IGF-1和/或IGF-2水平可以解释这些人群的正常寿命及明显延长的健康寿命。
https://academic.oup.com/edrv/advance-article-abstract/doi/10.1210/er.2018-00216/5253327?redirectedFrom=fulltext
Fig 12.1 GH信号传导减少与小鼠健康寿命延长和寿命的关系
Fig 12.2 3名患有IGHD的老年人
[13] Cell Metabolism：食物摄入后的多巴胺分泌与食欲
Key Point
即时感觉信号和外周胃肠道的生理信号均能作用于中枢多巴胺通路影响食欲。最近的研究将fMRI和多巴胺D2受体示踪剂11C标记的雷氯必利（raclopride）PET相结合发现，食物摄入的即时感觉和摄入后的生理信号均能引起多巴胺分泌，与摄食相关区域的分泌反应了参与者的食欲，但在摄入后背侧纹状体（dorsal striatum）的分泌则与食欲成反比。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30743-5
Fig 13 一次进食、两次多巴胺，但对食欲的影响相反
骨质疏松
[14] NEJM：《糖皮质激素所致骨质疏松》
Key Point
文章以病例为引子，提出了一个临床问题，即糖皮质激素所导致的骨质疏松。作者总结了使用糖皮质激素患者骨折的危险因素、糖皮质激素导致骨质疏松的机制以及预防和治疗糖皮质激素所致骨质疏松的指南推荐，对于指导临床应对糖皮质激素所致骨质疏松及骨折颇有意义。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1800214
Fig 14 糖皮质激素导致骨质疏松的机制
[15] Endocrine Reviews：《原发性高血压的遗传学-聚焦内分泌机制》
Key Point
原发性高血压不是一种病，而是多种病的共同表现，在确定病因时会用到遗传学分析。然而分析表明，许多相关的基因很可能是假阳性结果，需要深度分析表型来确定遗传在治疗高血压中的作用。目前确定的阳性基因与近50％的原发性高血压相关，近期针对特定原发性高血压类型的精准、基于机制的治疗和预防手段可能会出现。
https://academic.oup.com/edrv/advance-article-bstract/doi/10.1210/er.2018-00071/5257798?redirectedFrom=fulltext
Fig 15 原发性高血压的基因型/表型分类
-完-
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