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一周资讯第96期，“无所不能”的二甲双胍同学又来了……这次缩小甲状腺结节！

文 | 鲸鱼

来源 | 医学界内分泌频道

本文提要

感觉白吃了，鱼油维生素居然没用！

别骗自己了，无糖甜味剂真不减肥！

怎么又是你，二甲双胍能缩小结节！

 一、感觉白吃了，鱼油维生素居然没用！

10.1056/NEJMoa1811403; 10.1056/NEJMoa1809944; 10.1056/NEJMe1814933.

Key Point

近日正式发表的VITAL试验结果并不支持补充维生素D或海洋n-3脂肪酸作为癌症或心血管疾病的一级预防手段。在维生素D的研究中纳入了25871名参与者，中位随访5.3年后与安慰剂相比，发现补充维生素D不会使侵袭性癌症或心血管事件的发生率降低（p=0.47;p=0.69）。在n-3脂肪酸的研究中，同样发现与安慰剂相比，补充n-3脂肪酸不会使主要心血管事件或癌症的发生率降低（p=0.24; p=0.56）。不过，随文刊发的评论文章指出，这一研究结果无疑会对膳食补充n-3脂肪酸或维生素D产生重要影响，但应谨慎解释这一研究的结果，尤其是在二级预防领域中。

Fig 1.0 两项研究及评论最近发表在NEJM

来自海洋的长链n-3/ω-3脂肪酸在动物实验及小型人群试验中显示出对心血管的保护作用，但其在心血管高风险人群或二级预防中的结果已出现分歧，其对癌症的预防效果也不确定。无独有偶，维生素D作为另一种膳食补充剂也面临类似的情况，近年来人们认为补充维生素D能够预防癌症或心血管疾病，检测维生素D和使用维生素D补充剂的人群也大量增加，但这些改变均缺乏相应的证据。

Fig 1.1 VITAL研究流程

为了探索n-3脂肪酸和维生素D用于一般人群癌症及心血管疾病一级预防的价值，最近开展了一项纳入25871名50岁以上男性及55岁以上女性参与者的大型随机安慰剂对照2x2试验（VITAL研究）[1,2]。研究参与者分别接受2000IU/d的维生素D₃、1g/d的海洋n-3脂肪酸（鱼油）或相应的安慰剂。中位随访5.3年后，共出现了1617例癌症患者以及805例主要心血管事件（major cardiovascular event）。

Fig 1.2.1 n-3脂肪酸不能一级预防癌症或心血管疾病

Fig 1.2.2 n-3脂肪酸对其他终点也没有显著影响

Fig 1.2.3 n-3脂肪酸的亚组分析也未发现明显差异

在n-3脂肪酸的分析中，386例主要心血管事件发生在n-3脂肪酸组，419例在安慰剂组，两者之间没有显著差异（HR 0.92, 95%CI 0.80-1.06; p=0.24）。820例浸润性癌症发生在n-3脂肪酸组，797例在安慰剂组，两者之间也没有显著差异（HR 1.03, 95%CI 0.93-1.13; p = 0.56）。在全因死亡风险的分析中，两者依然没有显著差异（HR 1.02, 95%CI 0.90-1.15）。亚组分析的结果差异也不明显[1]。

Fig 1.3.1 维生素D不能一级预防癌症或心血管疾病

Fig 1.3.2 维生素D对其他终点也没有显著影响

Fig 1.3.3 维生素D的亚组分析也未发现明显差异

在维生素D组的分析中，396例主要心血管事件发生在维生素D组，409例在安慰剂组，两者之间没有显著差异（HR 0.97, 95%CI 0.85-1.12; p=0.69）。793例癌症发生在维生素D组，824例在安慰剂组，两者之间也没有显著差异（HR 0.96, 95%CI 0.88-1.06; p=0.47）。在全因死亡风险的分析中，两者依然没有显著差异（HR 0.99, 95%CI 0.87-1.12）。亚组分析的结果差异也不明显[2]。

Fig 1.4 评论文章作者Keaney JF Jr & Rosen CJ

随文刊发的评论[3]指出，VITAL试验的主要终点结果为阴性。次要终点中，n-3脂肪酸组的心肌梗死和相关死亡风险较低，维生素D组的癌症死亡风险较低。然而，对于这些“阳性”结果需要谨慎解释，在没有其他可信证据的情况下，补充n-3脂肪酸或维生素D的一级预防效果可能仍然会被质疑。

Fig 1.5 回顾综述作者Hu FB

另一篇早先发布在Nat Rev Cardiol的回顾综述[4]中也提及了VITAL研究。作者并不建议一般人群使用鱼油或维生素D₃预防心血管疾病，但也认为在特定人群中的使用还需要进一步研究。综述中提及的PREDIMED研究的再次分析显示，更为多元的饮食模式能够作为心血管疾病一级预防的手段，同时明确指出营养补充剂不能代替健康而均衡的饮食。

REF

[1] Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n−3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):23-32. doi:10.1056/NEJMoa1811403.

[2] Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Vitamin D Supplements and Prevention ofC ancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):33-44. doi:10.1056/NEJMoa1809944.

[3] Keaney JF Jr, Rosen CJ. VITAL Signs for Dietary Supplementation to Prevent Cancer and Heart Disease. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):91-93. doi:10.1056/NEJMe1814933.

[4] Hu FB. Nutrient supplementation no substitute for healthy diets. Nat Rev Cardiol. 2018 Dec 20. doi: 10.1038/s41569-018-0143-4.

二、别骗自己了，无糖甜味剂真不减肥！

DOI: 10.1136/bmj.k4718;10.1136/bmj.k5005; 10.1136/bmj.l7.

Key Point

为了健康，许多人会避免高糖、高盐、高脂的食物，转而选择含有无糖甜味剂（non-sugar sweetener, NSS）的食品或饮料。然而最近分析发现，大多数研究均没有发现使用NSS能带来显著的健康获益，对于超重/肥胖的人群而言，选择NSS也没有带来显著的体重改变。随文刊发的的评论文章《NSS与健康》中，作者强调，由于目前的证据等级较低，应开展更多研究以确定NSS的潜在健康影响并指导相关政策制订。

Fig 2.0 研究最近发表在BMJ

为了避免糖尿病、肥胖以及其他慢性病，越来越多的人会避开高糖、高盐、高脂的食物，转而选择使用含无糖甜味剂（NSS）食品或饮料。以NSS替代原有的糖分从理论上能够降低原本的热量摄入，避免体重过高，从而保持健康。然而，使用NSS真有这样的效果吗？

Fig 2.1 研究筛选的流程

最近一项来自弗赖堡大学（Universität Freiburg）的系统综述及荟萃分析[1]纳入了56项研究，其中21项为对照研究、35项为观察性研究。这些研究是目前这一领域最为全面的成果，分别评估了NSS对成年人以及儿童在体重、肥胖、血糖、糖尿病等各个方面的影响。

Fig 2.2 NSS对成年人体重的影响

Fig 2.3 NSS对儿童体重的影响

在几项成年人的研究中发现，NSS与糖相比可能会带来体重指数（BMI）和空腹血糖水平的微小改善。在儿童的研究中，NSS与糖相比，其导致的体重增加略小，但对于体重并没有显著影响。而其他大多数结果，包括每日能量摄入、每日糖摄入、膀胱癌风险等结局，在两者之间也没有观察到明显的差异。更重要的是，对于超重/肥胖的成年人或想要减肥的儿童，使用NSS并未带来明显的益处[2]——你以为你自己在减肥，但实际上根本没用！

Fig 2.4 NSS对每日能量摄入的影响

Fig 2.5 NSS对成年人每日糖摄入的影响

Fig 2.6 NSS对膀胱癌的影响

不过，这一结论还是具有一定的局限性。由于样本量小、研究持续时间短，很少有研究得出一致的结果。同时，因纳入分析的许多研究证据质量较低，研究人员对此结果信心有限[2]。

Fig 2.7 评论作者Vasanti S Malik

在随文刊发的评论[3]中，来自哈佛大学公共卫生学院的Vasanti S Malik指出，虽然荟萃分析的结果很重要，但也应该注意到个别高质量研究。比如，纳入的研究中就有两项提供了强有力的证据证明，儿童青少年以NSS替代含糖甜饮料，在一年后体重增加会有所减少。她强调相关的研究应该及时更新，为公共卫生领域提供最新的信息。

REF

[1] Toews I, Lohner S, Küllenberg de Gaudry D, et al. Association between in take of non-sugar sweeteners and health outcomes: systematic review and meta-analyses of randomised and non-randomised controlled trials and observational studies. BMJ. 2019 Jan 2;364:k4718. doi:10.1136/bmj.k4718.

[2] Kmietowicz Z. Non-sugar sweeteners: lack of evidence that they help to control weight. BMJ. 2019 Jan 3;364:l7. doi: 10.1136/bmj.l7.

[3] Malik VS. Non-sugar sweeteners and health. BMJ. 2019 Jan 3;364:k5005. doi:10.1136/bmj.k5005.

三、怎么老是你，二甲双胍能缩小结节！

DOI: 10.1089/thy.2017.0707.

Key Point

 二甲双胍是全球最常用的降低血糖的口服药物，它可能还有助于治疗甲状腺结节。最近一项纳入了5项研究、189名患者的系统综述及荟萃分析结果发现，二甲双胍治疗后，甲状腺结节会发生轻微、但显著的减小，促甲状腺激素（TSH）水平和胰岛素抵抗（HOMA-IR）水平显著降低，但未发现甲状腺体积变化。纳入的研究证据质量通常被评估为低或非常低。因此，二甲双胍治疗甲状腺结节是否具有临床意义仍有待证实。

Fig 3.0 系统综述及荟萃分析发表在Thyroid

二甲双胍，how old are you？作为一种“不务正业”的降糖药，在稳坐糖尿病治疗一线用药宝座的同时，二甲双胍还经常跨界，一会儿跑去抗癌，一会儿跑去治心衰。而最近的一项研究则又让二甲双胍跑去甲状腺那儿溜达了一圈。那么，这一“神药”和甲状腺又能擦出什么样的火花呢？

Fig 3.1 文献筛选的流程

最近一项来自中国江苏省老年医学研究所的系统综述及荟萃分析发表在了甲状腺领域重要杂志Thyroid上。研究人员从250篇文献中筛选出了5项研究纳入了系统评价，荟萃分析中共纳入了189名患者，评估了二甲双胍治疗前后甲状腺结节大小、TSH、甲状腺体积、HOMA-IR等的变化。

Fig 3.2 二甲双胍治疗后甲状腺结节的变化

结果显示，二甲双胍治疗后有4项研究发现甲状腺结节的大小有轻微、但显著的减小，共涉及167名患者，标准平均差异（SMD）为0.46（95%CI 0.00-0.93; p=0.05）。在涉及146名患者的4项研究中发现TSH水平显著降低（SMD 0.30, 95%CI 0.07-0.53; p=0.01），HOMA-IR水平也显著降低（SMD 0.90, 95%CI 0.12-1.67; p=0.02）。然而，也有2项共涉及114名患者的研究认为，二甲双胍治疗后甲状腺结节的体积没有发现明显的变化（SMD 0.21, 95%CI -0.05 to 0.47; p=0.11）。

Fig 3.3 二甲双胍治疗后TSH的变化

虽然研究发现二甲双胍治疗能够使甲状腺结节缩小，但其体积并没有明显变化。同时，由于纳入研究的证据等及通常较低，所以荟萃分析的结果仍然有待临床以及基础研究进一步证实。二甲双胍对于甲状腺结节的影响机制仍不很清楚。由于胰岛素抵抗（IR）可能是甲状腺结节形成的危险因素之一，因此二甲双胍改善IR可能有助于减少甲状腺的形态学异常。此外，也有假说认为这一效果与二甲双胍能够作用于胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）-1，从而抑制甲状腺细胞的生长有关。

Fig 3.4 二甲双胍对甲状腺结节大小、TSH、体积和HOMA-IR的影响

研究人员认为这一分析仍有一定的临床价值。首先，IR在新诊断的2型糖尿病、PCOS、代谢综合征或肥胖患者中很常见，早期使用二甲双胍或可降低甲状腺结节的发生率。其次，如果二甲双胍治疗可以减小甲状腺结节或减缓其发展，那也能给患者带来获益，减轻患者的焦虑。最后，如果二甲双胍能够替代左旋甲状腺素抑制结节，或可降低医源性甲亢的风险。

REF

He X, Wu D, Hu C, et al. Role of Metformin in the Treatment of Patients with Thyroid Nodules and Insulin Resistance: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid. 2018 Dec 29. doi: 10.1089/thy.2017.0707.

-完-

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