​水落船低，｢稳｣中求胜：从临床实战看基础胰岛素的应用

*仅供医学专业人士阅读参考

糖尿病患者的血糖异常不仅表现为总体血糖水平的升高，同时还伴有血糖波动幅度的增大，危害极大。2021年美国糖尿病学会在其发布的《糖尿病医学诊疗标准》中指出，反映血糖波动的目标范围内时间（TIR）可用来评估血糖控制状况^[1]。对于糖尿病患者来说，理想的血糖控制不仅要糖化血红蛋白（HbA_1c）达标，还应尽可能减少血糖波动的幅度，改善TIR。

既然血糖波动已成为临床中需要解决的问题，那么，在降糖的治疗过程中，如何才能｢稳｣中求胜？

血糖波动：潜伏的｢隐秘杀手｣

所谓血糖波动，是指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态，包括短期血糖波动，即日间血糖波动和日内血糖波动，以及长期血糖波动，即HbA_1c变异性^[2]。

就日内血糖波动来说，它如同潜伏的｢隐秘杀手｣，对于糖尿病慢性并发症的危害甚至比持续性高血糖更为严重。血糖波动通过激活氧化应激通路，损伤内皮细胞功能，加剧慢性炎症状态等造成血管损伤，增加冠心病、糖尿病视网膜病变等糖尿病大血管和微血管并发症的发生风险^[2]。

多种因素推｢波｣助澜

餐后高血糖是日内血糖波动的主要原因^[3]，而控制不佳的空腹血糖（FPG），恰恰成为餐后血糖必然水涨船高的｢推手｣。有研究对16例未经治疗或停止口服降糖药至少3周的2型糖尿病（T2DM）患者及14名正常对照者的24小时血糖谱，比较发现，FPG高者餐后血糖也随之升高。使用基础胰岛素降低FPG后，即使餐后血糖相对于基础血糖的增幅不变，但绝对值随基础血糖的下降而下降，说明降低FPG有助于改善24小时血糖谱^[4]。

那么，如何选择药物可以减少血糖波动，实现平稳降糖呢？不妨先看一个病例：

病例简介

■ 病史

患者，男，29岁，企业管理人员，2019年1月因“急性胰腺炎”住院，查空腹静脉血糖16.86mmol/L，尿酮4+，血气分析提示“代谢性酸中毒”，糖化血红蛋白（HbA_1c）13.6%，诊断为“糖尿病、糖尿病酮症酸中毒？”，给予胰岛素治疗后，血糖波动大，2月3日出院时给予门冬胰岛素（早5U-中5U-晚5U，三餐前皮下注射）及甘精胰岛素（12U，睡前皮下注射）。

■ 治疗及随访

2019年3月14日患者门诊随访，查血糖28.05mmol/L，HbA_1c10.4%，调整降糖方案为德谷胰岛素（14U，早上皮下注射）联合二甲双胍（0.5g/次，每日2次）。3月22日患者开始使用瞬感扫描式血糖监测系统（图1），于3月25日增加德谷胰岛素至16U，加用阿卡波糖（50mg/次，每日3次）。

图1 3月22-25日血糖监测情况

3月28日-4月2日空腹血糖控制更加理想，血糖控制趋于平稳，TIR明显改善（图2），4月4日血糖5.0mmol/L，HbA_1c8.7%，根据胰岛素及C肽释放试验、糖尿病自身抗体检查（图3）考虑2型糖尿病。 

图2 3月28日-4月2日血糖监测情况

图3 患者复查胰岛功能及糖尿病抗体结果

5月7日（已停用所有降糖药物半月），复查血糖7.04mmol/L，HbA_1c7.7%。

■ 病例点评

患者以“糖尿病酮症酸中毒合并脂源性急性胰腺炎”起病，给予胰岛素治疗后，确诊为2型糖尿病。在糖尿病治疗初期，患者基线HbA_1c和血糖较高，给予基础-餐时胰岛素（门冬胰岛素联合）治疗后，患者FPG较高，TIR水平低，血糖波动大，故停用甘精胰岛素，改用更持久、平稳的德谷胰岛素，同时考虑餐时胰岛素用量较少，故停用，改为二甲双胍联合阿卡波糖口服，进一步优化德谷胰岛素剂量，随后FPG逐步下降，TIR由8%升至76%，未发生低血糖，总体血糖波动明显改善。
停用上述降糖药后，仅通过改善生活方式（饮食控制、运动治疗），患者血糖控制尚好，提示在“糖脂毒性”解除后，患者胰岛β细胞功能有所恢复，需继续随访监测血糖。

水落船低，｢稳｣中求胜：新一代基础胰岛素类似物的｢看家本领｣

从病例可知，控制FPG是控制全天血糖、减少血糖波动的基础。新一代基础胰岛素类似物德谷胰岛素是如何实现水落船低，｢稳｣中求胜的呢？新一代基础胰岛素类似物德谷胰岛素药物作用曲线更加平稳，半衰期长达25小时，有效降低FPG，而且变异性更小，低血糖风险小，更加符合生理性胰岛素分泌^[5]，在病例中，当患者使用的甘精胰岛素更换为德谷胰岛素后，水落船低，｢稳｣中求胜的降糖效果便显现出来了。

汇集分析显示，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性更低（图4）^[6]。

图4 与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性更低

另一项前瞻性前后对照研究，纳入T1DM或T2DM共60例患者，通过动态血糖监测（CGM）进行连续血糖监测，评估甘精胰岛素或地特胰岛素转为德谷胰岛素治疗12周后对血糖变异性的影响。结果表明，患者转换为德谷胰岛素治疗后，日内及日间血糖变异性均显著降低（图5）^[7]。

图5 由其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗，日内及日间血糖变异性均显著降低

总结

对于糖尿病患者来说，理想的血糖控制不仅要糖化血红蛋白（HbA_1c）达标，还应尽可能减少血糖波动的幅度，改善TIR。新一代基础胰岛素类似物如德谷胰岛素独特的结构使药物作用曲线更加平稳，半衰期长达25小时，而且变异性更小，低血糖风险小，更加符合生理性胰岛素分泌，进而能有效控制FPG，发挥持续、稳定的降糖效果，显著改善TIR，最终实现水落船低，｢稳｣中求胜的目的。

参考文献：

[1]American Diabetes Association. 6. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care, 2021, 44(Suppl 1):S73-S84.

[2]中华医学会内分泌学分会. 糖尿病患者血糖波动管理专家共识. 药品评价, 2017, 14(017):5-8.

[3]母义明, 纪立农, 杨文英,等. 中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识. 中国糖尿病杂志, 2016, 024(005):385-392.

[4]曾龙驿. 空腹血糖控制对糖尿病治疗的临床意义. 中国糖尿病杂志, 2012, 20(005):395-396.

[5]郭立新. 基础胰岛素的历史变迁：更长、更稳、更安全. 药品评价, 2018, 15(11):14-16.

[6]Heise T, Kaplan K, Haahr HL. Day-to-Day and Within-Day Variability in Glucose-Lowering Effect Between Insulin Degludec and Insulin Glargine (100 U/mL and 300 U/mL): A Comparison Across Studies. J Diabetes Sci Technol. 2018, 12(2):356-363.3.

[7]Henao-Carrillo DC, Muñoz OM, Gómez AM, et al. Reduction of glycemic variability with Degludec insulin in patients with unstable diabetes. J Clin Transl Endocrinol. 2018, 12:8-12.

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