无创超声视网膜假体刺激，治疗视障/失明展示了良好的安全性和有效性
Bringing medical advances from the lab to the clinic
关键词：非侵入性成像引导超声神经刺激；任意二维模式；高质量视觉恢复；视网膜假体；Nature Communications
视障和失明是全球范围内重大的公共卫生挑战，影响着超过2亿人的生活质量。主要导致视力丧失的原因之一是光感受器退化（PD），这种退化通常由眼疾如年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变等引起。这些病症大多数是不可治愈且不可逆转的，导致终身视力损害。目前，治疗这些病症的唯一方法是使用视觉假体，通过电刺激视觉通路中剩余的神经元来提供人工视觉。
尽管近几十年来在提高视网膜假体的分辨率和其他性能方面取得了显著进展，但现有方法都是侵入性的，需要植入电极和外科手术干预，给患者带来了显著的风险和负担。此外，基于电极的假体视野有限（<30°），阻碍了患者有效执行日常活动。其他侵入性较小的技术，如光遗传学和声遗传学，利用基因工程提供更精确和特定的神经元调节，但这些技术需要复杂的基因工程预处理和体内病毒引入，由于其临床效果尚未确定，潜在副作用尚未完全了解，其临床应用受到限制。
超声神经刺激是一种新兴的完全非侵入性技术，不需要预处理，具有微米级分辨率和在人体中厘米级的穿透深度，对治疗各种疾病具有重要意义。近期研究表明，超声刺激视网膜可以激活光感受器和视网膜神经节细胞（RGCs）之间的神经元，表明非侵入性超声视网膜假体的可行性和潜力。然而，将超声刺激从实验室实验转化为日常使用的临床治疗进展缓慢且具有挑战性。由于神经刺激需要长期治疗，成像引导是确保目标神经元精确超声刺激的必要条件。现有方法使用磁共振成像或使用另一个成像探头的超声成像来定位刺激目标和正确放置阵列，这些方法需要频繁和手动校准，不适用于日常使用作为个人医疗设备。此外，为了在不可避免的身体运动期间覆盖目标神经元，刺激焦点尺寸相对较大，导致副作用风险增加。此外，视觉恢复特别需要生成任意和全面的刺激模式，创建动态视觉模式，最小化延迟。
为了解决这些问题并展示超声视网膜刺激从研究到临床的转化潜力，南加州大学生物医学工程系 Qifa Zhou 研究团队在国际著名期刊 Nature Communications 上发表研究论文，题目为 Noninvasive imaging-guided ultrasonic neurostimulation with arbitrary 2D patterns and its application for high-quality vision restoration【1】。
结果显示：
无创的超声视网膜假体（U-RP） 是一种具有潜力的非侵入性视觉恢复设备，能够在视网膜上精确地生成刺激模式；
进一步研究显示，U-RP在动物模型中显示出良好的安全性和有效性。
🔷 视网膜刺激与视觉中心反应：通过超声刺激视网膜，研究者观察到在视觉中心的上丘（superior colliculus, SC）上的神经元反应，这证实了人工视觉的成功创建。
🔷 自动对准模式刺激：利用超声3D成像和自动位置检测技术，U-RP 实现了精确的视网膜刺激。通过自动边缘检测和3D模型重建，系统能够自动校正超声阵列与视网膜之间的距离和角度。
🔷 超声模式生成与质量评估：超声2D阵列能够动态生成任意模式，通过电控每个通道的幅度和相位。研究者展示了通过超声刺激复制字母 "U"、"S"、"C" 和交通标志 "Turn right"、"Stop" 的能力。
🔷 U-RP 性能特征：研究者量化了U-RP的空间分辨率，发现随着中心频率的增加，空间分辨率得到显著提高。此外，U-RP 具有全尺寸的视野（FOV），并且能够以至少15 Hz的帧率进行刺激。
🔷 物理机制探究：通过测量不同频率下超声视网膜刺激的效率，研究者发现声辐射力（acoustic radiation force, ARF）是视网膜刺激的物理机制。
🔷 行为实验：在水舔实验中，研究者训练了视网膜退行性变（photoreceptor degeneration, PD）大鼠，使它们将超声刺激与水滴的出现联系起来。结果表明，这些大鼠能够学会将超声刺激作为视觉信号。
🔷 安全性检查：经过长期超声刺激后，对健康大鼠进行了全面的安全性评估，包括光学相干断层扫描（OCT）、眼底成像、电视网膜图（ERG）测量、H&E染色和免疫染色，结果表明U-RP 在实验条件下是安全的。
这些实验结果表明，U-RP 是一种具有潜力的非侵入性视觉恢复设备，能够在视网膜上精确地生成刺激模式，并且在动物模型中显示出良好的安全性和功能性效果。
图1. U-RP 非侵入性激活 PD 视网膜的示意图和实验设置
图2. 使用 3D 成像引导和视网膜自动检测实现精确的视网膜刺激
图3. 使用 U-RP 再生视觉模式
图4. 超声视网膜刺激的频率依赖性空间-时间分辨率和效率
图5. 超声视网膜刺激诱导的行为反应
编者按：
临床意义和科研启发：
本研究成功开发的非侵入性超声视网膜假体（U-RP）为视网膜退行性病变导致的不可逆视力减退和失明提供了一种新的治疗手段。
与现有侵入性视网膜假体相比，U-RP 避免了手术植入电极的风险和负担，同时通过超声刺激实现了更高的空间分辨率和全尺寸视野，有望显著提升患者的人工视觉质量。
此外，U-RP 的非侵入性和实时成像引导技术，为日常使用提供了便利性，有望提高患者接受度和依从性。
U-RP 的成功研发推动了非侵入性神经调控技术的发展，为其他疾病的超声神经刺激治疗提供了新思路。
同时，该技术在实现精确模式刺激和自动对准方面的创新，为超声在生物医学工程领域的应用提供了新的设计和方法论，未来研究可进一步探索优化超声刺激参数、提高刺激效率和拓展其在其他器官和组织中的应用。
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作者：Amber Wang；助理：ChatGPT
编辑：Jessica，微信号：Healsanq，加好友请注明理由。
美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。
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