GLP-1RA研究获2024年“拉斯克奖”！医学科学家，该怎么追这个连获大奖的热点？

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：GLP-1受体激动剂；拉斯克奖；基金申请；2024年

导言：

2024年9月19日（星期四），Albert and Mary Lasker基金会宣布了2024年度拉斯克奖的基础医学、临床医学和公共服务领域有突出成就的六名科学家获奖【1】。

（图源：拉斯克奖官网）

2024年Lasker~DeBakey临床医学研究奖授予三位科学家，他们发现并开发了 GLP-1 药物，彻底改变了肥胖症的治疗方法。其中Joel Habener（麻省总医院）和Svetlana Mojsov（原麻省总医院、先洛克菲勒大学）发现了这种激素的生理活性形式，而Lotte Bjerre Knudsen（丹麦诺和诺德公司）则将其转化为促进减肥的药物【2】。

（图源：NEJM。Ref 2）

本文将：

• 对GLP-1受体激动剂研究进行大数据分析；
• 探索医生科学家如何进入到这个将持续火爆的研究领域。

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为了解目前在GLP-1受体激动剂领域的研究进展，我们对在该领域发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点、最重要的研究论文等。

检索数据库：Medline

检索工具：Healsan大数据

检索时间：September 20, 2024

检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）

检索词：Integrins[Title]

一，

GLP-1RA研究论文大数据分析

GLP-1研究领域Medline收录的论文中，美国发表的最多，占34%，其次是中国、日本、丹麦和加拿大。

最活跃的学术机构

按照发表论文总影响因子的大学排名，以哥本哈根大学最高，其次是多伦多大学、帝国理工学院、宾大、哈佛医学院等。

中国的四川大学也位居前列。

（全球发表论文的机构排名）

按照发表论文总影响因子的医院排名，以西奈山医院最高，其次是Brigham妇女医院、Gentofte医院、华西医院和麻省总医院等。

研究热点基因

和相关疾病

如下图所示，显示了GLP-1RA相关的热点基因包括GIP、PYY、DPP4、PIGS、GPR119等。

GLP-1RA (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists) 是一类用于治疗2型糖尿病的药物，它们通过模拟内源性肠激素GLP-1的功能来工作。GLP-1是一个重要的肠激素，参与调节血糖水平、增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并延缓胃排空。上述基因与GLP-1RA研究相关，是因为

1）GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)：

GIP 是另一种肠激素，与 GLP-1 同为胰岛素促分泌剂 (incretin)。GIP 和 GLP-1 在糖尿病治疗中的作用是相似的，因此，研究通常会涉及这两种激素的相互作用和共同路径，以寻找可能的治疗靶点。

2）PYY (Peptide YY)：

PYY 是肠道中释放的另一种激素，通常在饭后分泌，有助于抑制食欲和延缓胃排空。由于 GLP-1 也具有类似的生理效应，研究者对PYY在GLP-1RA治疗中的潜在作用非常感兴趣。

3）DPP4 (Dipeptidyl Peptidase-4)：

DPP4 是一种酶，它能够降解 GLP-1 和 GIP，减少它们的活性。DPP4抑制剂是一类药物，能够阻止这种酶的活性，从而增强GLP-1和GIP的作用，与GLP-1RA一起用于糖尿病治疗。

4）PIGS (Phosphatidylinositol Glycan Anchor Biosynthesis Class S)：

PIGS 虽不是直接涉及GLP-1信号传导的基因，但它在蛋白质糖基化和细胞表面分子定位中发挥作用。其变异或表达变化可能影响GLP-1及其受体的稳定性和功能，进而影响GLP-1RA的效果。

5）GPR119 (G Protein-Coupled Receptor 119)：

GPR119 是一种G蛋白偶联受体，主要在胃肠道和胰腺β细胞中表达。它通过激活与GLP-1分泌相关的信号通路来增强胰岛素释放。因此，它可能是改善GLP-1RA治疗效果的潜在靶点。

总体而言，这些基因在调节胰岛素分泌、血糖水平、食欲和消化吸收等方面与GLP-1和GLP-1RA有着密切的联系。对这些基因的研究有助于深入了解GLP-1RA的机制，可能为糖尿病治疗提供新的策略。

当然，还有其他一些基因也相关，我们就不做详细解释了。

GLP-1研究相关的热点基因

下面的图对于各位医生科学家可能会特别有启发。因为GLP-1RA的研究已经深入到临床大部分疾病。

糖尿病、肥胖、减肥、肝病、肾病、脂肪肝等是GLP-1RA研究中最关注的疾病。

除了糖尿病、肥胖及代谢性疾病，其他的如心脑血管病、胰腺炎、以及阿尔茨海默病、帕金森病、自身免疫性疾病等研究也开始关注GLP-1RA。

GLP-1研究相关疾病

哪些期刊喜欢GLP-1RA研究？

可以看到发表GLP-1RA相关研究最多的五个杂志是Diabetes Obes Metab (IF 5.4), PLoS One (IF 2.9), Diabetes (IF 6.2), J Clin Endocrinol Metab(IF 5), Diabetes Ther (IF 2.8)等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常强的参考价值。

可以看到有几个期刊审稿很快。

二，

如何开启自己的研究

看了前面内容，如果您是医生，则可以确定的是：GLP-1RA研究很值得做。因为该领域研究已经进入到了临床转化的阶段。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

美国NIH资助的GLP-1在研基金高达189项，项目涉及机制研究、临床试验等环节。

1，美国在研基金举例

药物遗传学是医生科学家最熟悉、也是最专长的研究类型之一。

题目：Pharmacogenetics of the Response to a GLP1R Agonist

摘要：

Glucagon-like peptide 1 receptor (GLP1R) agonists are an important class of antidiabetic drugs with an attractive clinical profile – including improved glycemic control, weight loss, and decreased risk of major adverse cardiovascular events.

While there is substantial variation in the magnitude of individual patients’ responses to these drugs, there are no validated approaches to identify patients most likely to have the largest responses and derive the most clinical benefit. 

This application proposes a genome-wide association study in the Old Order Amish population to identify genetic variants that predict individuals’ pharmacodynamic responses to GLP1R agonists. 

In order to assess pharmacodynamic responses, research participants will undergo two frequently sampled intravenous glucose tolerance tests (FSIGT). The first FSIGT will be conducted at baseline prior to administration of drug. The second FSIGT will be conducted after six weeks of treatment with semaglutide (0.25 mg/wk X 4 wks; 0.5 mg/sk X 2 wks). 

The proposal proposes two specific aims: 

• Specific Aim #1. To identify genetic variants associated with effects of a GLP1R agonist to enhance glucose- stimulated first phase insulin secretion in the two FSIGTs (before and after administration of drug). 

• Specific Aim #2. To identify genetic variants associated with the effect of a GLP1R agonist to accelerate the rate of glucose disappearance as assessed in the two FSIGTs (before and after administration of drug). Genotyping will be conducted using a high-density array with comprehensive coverage of DNA sequence variants. 

The project will leverage a global imputation panel generated from whole genome sequence data on ~ 100K subjects including 1,025 Amish individuals obtained through the NHLBI-sponsored Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program. 

2，研究论文举例：

西奈山医院的Drucker, Daniel J是GLP-1RA研究领域的大咖，我们可以关注他的系列研究；已发表近百篇高质量的学术论文。从最初的GLP-1RA的作用机制、到动物实验验证机制及干预，再到临床试验验证其功能。

Hanson解读：

对于GLP-1RA研究，这是近年来最具突破性的研究，也是最有可能获得诺贝尔生理学或医学奖的领域之一。

我们对GLP-1RA研究做了大数据分析，有四点让我们印象深刻。

1）GLP-1RA研究，目前是医生科学家很好的切入时机。一方面，GLP-1RA的机制已经比较清楚；另一方面，目前针对GLP-1RA在不同疾病中的干预效果研究还远远不够。

2）GLP-1RA研究领域广泛，除了代谢性疾病，在神经变性病、自身免疫性疾病等领域都有突破。

3）如果您的患者中有合并糖尿病且应用GLP-1RA药物的，就马上可以做一个对照研究，从而取得临床上的观察性研究结果。

4）随着科学家对于GLP-1RA作用机制研究的深入，这类药物在临床中应用也会越来越广泛；但临床应用都需要医生用规范的临床试验进行验证。

最后留一个问题：

拉斯克奖被喻为“诺奖风向标”，您觉得GLP-1RA研究会在近5年内获得诺贝尔医学/生理学奖吗？如果能，哪位学者最可能获奖？

参考资料来源：

【1】 https://laskerfoundation.org/

【2】 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2409089?query=RP

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本期助理编辑：ChatGPT；编辑：Jessica，微信号：Healsanq，加好友请注明理由。

美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。

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