Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：减肥药；GLP-1受体激动剂；Science温饱得以解决的同时，肥胖率开始急剧上升；肥胖已成为一个深刻的公共卫生危机。美国约70%的成年人和欧洲超过一半的成年人受肥胖问题影响。肥胖不仅带来社会歧视，更是多种慢性病的诱因，如2型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝以及某些癌症。更令胖人更为难过的是，一方面苦于没有好的减肥方法或药物，与此同时，其他人却把未能成功减肥归因于胖子意志不坚定！
肥胖和其他疾病一样，是具有明确病理生理机制的生物学慢病；减肥效果会受意志力影响、但远非意志力所能决定。医学科学家一直为攻克这个重要的临床/社会问题而努力，但肥胖治疗的药物研究始终充满挑战。从20世纪40年代开始针对女性市场的含有安非他明和利尿剂的“彩虹减肥药”，到90年代对心脏和肺部产生了致命性不良反应的fen-phen；人类一直在努力探索，但安全且有效的减肥药物似乎遥不可及。不仅成为减肥药的重大突破，更因其“高效、安全，且远超预期的健康获益”并被Science杂志评为2023年突破性药物【1】。这个名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的肠道激素，最初用于治疗糖尿病。但近年来，临床试验发现，GLP-1受体激动剂还能显著减轻体重，而且副作用可控。更为重要的是，这些药物还能预防肾脏功能不全的进展、大幅降低心血管事件和中风的风险！在20世纪80年代初，研究人员在研究糖尿病和血糖调节（“缺失的肠促胰岛素”）时发现了GLP-1；并逐渐揭示了GLP-1对身体和大脑的广泛影响。研究发现，GLP-1能降低人体内的血糖水平，因此药企开始将其作为糖尿病治疗的研究对象。在机制研究阶段，麻省总医院的 Svetlana Mojsov、Joel Habener 和 Dan Drucker 以及哥本哈根大学的 Jens Juul Holst 等起到主导作用【2】。(对 GLP-1 结构和功能的早期见解由（从左到右）麻省总医院的 Svetlana Mojsov、Joel Habener 和 Dan Drucker 以及哥本哈根大学的 Jens Juul Holst 提出。Credit: Christine Kao/STAT)
90年代，研究人员发现将GLP-1注射到大鼠的大脑中，发现能减少它们的食欲。早期一项针对20名健康年轻男性的研究发现，接受GLP-1静脉注射的人群在丰盛午餐自助餐上的食欲明显低于安慰剂组。但是，研究人员很快了解到，GLP-1 是一种非常短暂的物质；血液中的酶会在几分钟内将其消化掉。难以成药。在针对GLP-1机制研究取得进步的同时，另外一组科学家也在另外一个不同的道路上有了创新性的发现。其中最关键的是美国国立卫生研究院（NIH）的怪人科学家John Pisano（约翰·皮萨诺）和他的助手Jean-Pierre Raufman（让-皮埃尔·劳夫曼）。在Pisano的安排下，Raufman进行了一次毒液开采探险，采集了大约 20 个最有趣的样本，其中包括毒蛇、眼镜蛇和希拉毒蜥（一种原产于美国西南部的大型黑色蜥蜴，它会用唾液将毒液注入到受害者体内）等。Raufman的工作是将这些毒物一次滴入豚鼠胰腺的培养皿中，然后测量细胞分泌的碳水化合物消化酶（称为淀粉酶）的量，以寻找可能能够改变人类生理机能的物质。Raufman发现毒蜥毒液刺激淀粉酶大幅增加，并在Pisano失去了经费支持后转了实验室而遇到John Eng，他们共同从毒蜥毒液中提取出一种由 39 个氨基酸组成的肽，并将其命名为 exendin-4。与GLP-1 在降解前在血液中只能持续几分钟不同，Exendin-4 的活性可保持两个多小时。由此研究者认为，这是一种可能引起轰动的糖尿病药物的配方。Eng为其申请了专利，但是却在推广过程中被众多大型制药公司无情嘲笑。“谁会把致命蜥蜴嘴里吐出来的东西注射到病人身上？！”
终于，在1996年，美国圣地亚哥的小型生物技术初创公司 Amylin制药公司签署了Eng 的蜥蜴肽的许可，并开发了一种合成版本exenatide。其后三年，其研究发现糖尿病小鼠使用exenatide一周，可以使血糖水平正常化。2005年，Amylin制药公司首次将GLP-1药物Byetta推出上市，用于治疗2型糖尿病。很快，时尚人物发现，Byetta不仅能控制糖尿病，还能减肥；由此在时尚领域灰色市场作为减肥药而供不应求。但Amylin制药自己却没有意识到这个潜在的巨大市场。最终先被BMS收购，后被转卖给阿斯利康。几年后，丹麦诺和诺德公司推出了仿人GLP-1的Victoza，最初也是作为糖尿病药物。但诺和诺德的科学家Lotte Bjerre Knudsen 在看到了这些数据后，认为 GLP-1 看起来不仅能抑制食欲，还能促进胰岛素分泌。“为什么我不应该建议你实际上可以用一种药物同时做这两件事呢？”
2014年晚些时候，美国食品和药物管理局（FDA）批准其用于治疗肥胖。而使得GLP-1受体激动剂关注度飙升的关键，则是诺和诺德的新一代药物semaglutide上市，分别以Ozempic（糖尿病治疗药）和Wegovy（肥胖症治疗药）的品牌名出售。与之前类似药物不同的是，添加了长脂肪酸链的semaglutide每周只需注射一次。在一项关键试验中，使用该药的人在大约16个月内平均减重达15%。而Elon Musk及好莱坞明星等一众知名人士对其的使用和推崇，更使得受制于产量的该药长期处于“一药难求”的状况。根据电子健康记录，2023年美国有1.7%的人被处方了Wegovy或Ozempic。semaglutide生产商诺和诺德的市值（4517亿美元）现已远超其母国丹麦的国内生产总值（4011亿美元）。2023年的研究显示，使用GLP-1激动剂的肥胖患者，在减重方面取得了显著成效。其中，semaglutide在青少年肥胖患者中实现了高达16%的体重减少。
而美国礼来制药更是在GLP-1受体激动剂领域做了最佳的布局。2023年11月8日，美国礼来宣布其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂Zepbound（tirzepatide）获美国FDA批准，用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。礼来在研的retatrutide在治疗到48周时，皮下注射Retatrutide 12mg治疗组平均体重降低24.2%，是目前来说减肥效果最好的药物。为了方便使用和突破生产的限制，礼来还研发的创新性新药orforglipron，这是一种非肽分子，容易生产并制成药片便于口服。涤荡人心的GLP-1受体激动剂研发告一段落，是收获期了。2023年9月21，新英格兰医学杂志（NEJM）发表的一项对529名患有肥胖和心脏衰竭的人进行的试验发现，经过一年的治疗，使用semaglutide的人群心脏功能改善几乎是安慰剂组的两倍，且在6分钟步行测试中多走了20米【3】。2023年12月14日，NEJM发表的一项规模更大的涉及17,000名超重和心血管疾病患者的试验中，使用semaglutide的人群发生致命或非致命心脏病发作和中风的风险比安慰剂组低20%【4】。2023年10月10日，诺和诺德发布消息，公布了semaglutide在预防糖尿病患者肾脏功能不全（CKD）试验FLOW的中期分析结果：由于semaglutide在延迟CKD进展方面效果显著，由此独立的数据监测委员会建议基于特定的预定标准提前终止试验【5】。这些试验首次在大规模人群中显示，GLP-1药物除了减重本身之外还有显著的健康益处。GLP-1受体激动剂药物不仅改变了肥胖的治疗方式，也改变了人们对肥胖的理解，将其视为一种源于生物学的慢性疾病，而非简单的意志力失败。GLP-1药物的影响范围正在以其发明者无法想象的方式扩大。目前，正在进行药物成瘾方面的试验，这是基于肥胖和糖尿病患者在治疗期间对酒和香烟的渴望减少的描述。研究人员推测，这些药物可能与大脑中调节对食物以外其他愉悦事物的渴望的受体结合。临床试验还在测试GLP-1药物治疗阿尔茨海默病和帕金森病的可能。然而，GLP-1受体激动剂类药物的使用并非没有争议。- 其副作用，如恶心和其他胃肠道问题，已导致一些患者停止治疗。特别是，美国监管机构近期更新了Ozempic的标签，指出其可能导致肠梗阻的风险。
- 此外，有关专家对非肥胖人群滥用这类药物进行减肥的情况表示担忧。
- 近日的研究发现，停药一年后，患者约三分之二的减重效果会逆转，这进一步强调了肥胖作为一种慢性疾病需要长期治疗的观点。
- 这些药物的高昂成本也是一个不可忽视的问题。每月超过1000美元的费用对许多患者来说是一笔沉重的负担，特别是考虑到可能需要终身使用的情况。
尽管存在上述问题和挑战，GLP-1激动剂在肥胖治疗领域的突破性成果不容忽视。GLP-1激动剂不仅改变了肥胖的治疗方式，还促使人们重新认识肥胖--将其视为一种有生物学根源的慢性病，而非简单的意志力问题。这种认识的转变可能与任何药物的影响一样深远。“高效、安全，且远超预期的健康获益”，是GLP-1激动剂被Science杂志评为2023年突破性药物的关键原因。除此之外，GLP-1激动剂的研发也再次展示：机制研究永远是药物研发的王道！【1】 https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023【2】 https://www.statnews.com/2023/09/30/weight-loss-ozempic-nobel-prize-science/【3】 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2306963?logout=true【4】 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307563【5】 https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166327本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。
编辑：Henry，微信号：Healsan；加好友请注明理由。助理：ChatGPT美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。点击👆；From Bench to Bedside, Healsan Paves the Path.（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或获得点击“资源”，浏览本公众号所有资源。）