专访海创药业股份有限公司创始人陈元伟博士
近年来，蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)作为一种新型靶向治疗方式成为人们关注的焦点。目前已开始从基础研究走向临床试验，国内PROTAC药物的研发也在如火如荼地开展。
本期，我们邀请国内PROTAC领域头部企业海创药业创始人陈元伟博士作为采访嘉宾，他将围绕PROTAC技术进展、转化应用等进行领域介绍和观点分享。
陈元伟，海创药业股份有限公司（以下简称“海创”）创始人、董事长兼总经理（总裁），四川大学特聘教授、博士生导师。瑞士洛桑大学化学博士，美国斯克利普斯研究所博士后研究员，国家级人才专家，四川省杰出人才，成都高新区金熊猫成就奖获得者。
他从事新药研发及管理工作近30年，曾担任美国爱博特制药公司资深研究员、美国拜耳制药公司高级研究科学家、白鹭医药技术（上海）有限公司首席科学官、上海睿智化学研究有限公司药物化学研发副总裁/成都睿智化学研究有限公司总经理，参与瑞戈非尼、多纳非尼等上市抗癌药物研发，曾推动20多个临床前候选化合物进入临床I、II、III期研究阶段，是230余项一类新药相关专利发明人。
Bio Collaborate：当下PROTAC技术应用于小分子新药研发非常火热，其受到关注的原因是什么？
传统小分子药物和单抗药物，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能，而PROTAC只是提供结合活性，促进靶蛋白与E3连接酶接近从而引发泛素化，进而直接降解、摧毁致病靶点蛋白。一旦靶点蛋白降解完成，PROTAC分子可以周而复始地进入降解靶点蛋白的循环之中。因此，相对于传统小分子药物和生物大分子药物，PROTAC药物兼二者之长，避二者之短，不仅具备高活性、高选择性等独特优势，还可口服用药，在全身系统性分布。基于其类似催化剂的作用，仅需较低的临床剂量即可达到预期药效。同时，研究显示，目前药物开发覆盖的靶点仅有约13%，高达80%的蛋白质靶点以传统药物研发手段无法解决，其中约62%被认为是“不可能成药”的靶点，约25%被认为不是药物的靶点。而通过PROTAC技术可靶向许多传统认为“不可成药”的靶点，极大地扩展了小分子药物的研发空间，为临床治疗带来全新的希望。此外，众所周知，癌症靶向治疗的过程中，耐药性的产生一直是困扰学界和临床实践的难题之一，而PROTAC分子在解决药物耐药性问题方面也具备独特潜力。
Bio Collaborate：海创从2016年开始布局PROTAC技术，是国内第一批开展相关技术探索的企业。请问您是从什么时候开始关注PROTAC的，出于什么样的考虑在那时就决定将公司的研发重点转向PROTAC？
我们关注到PROTAC技术，和海创最初的研究领域布局有着密切的联系。
海创聚焦癌症和代谢疾病领域，在种类繁多的癌症中，海创目前尤其专注在前列腺癌领域纵深布局。在美国，前列腺癌常年居男性恶性肿瘤发病人数第一、死亡人数第二；在中国，居男性癌症发病率第六、死亡人数第七。由于前列腺癌多发于65岁以上人群，受全球老龄化影响，患者群体还将进一步扩大，预计到2024年，仅中国每年新发病例数将达到14.4万人。
AR在前列腺癌发生、发展中发挥着重要作用，是已被临床证明的靶点，但在治疗过程中会产生多种突变，包括多种点突变及剪切突变，从而导致耐药，在PROTAC技术来临之前，科学界已经尝试了多种手段以期降解AR蛋白，但均未成功。
因此，为寻求直接降解AR及其剪切突变体的手段，我们在2016年就认识到PROTAC技术是解决这一难题的契机，并积极开展探索布局。
Bio Collaborate：能否介绍一下目前海创正在推进的一些PROTAC项目？
基于自主构建的“PROTAC靶向蛋白降解技术平台”，我们已经搭建起多样化的PROTAC产品管线，除靶向AR的HP518之外，还有靶向AR-sv的HC-X029、靶向SHP2的HC-X035等。
目前进展最快的就是HP518，正在澳大利亚开展I期临床试验，具有治疗耐药性前列腺癌的潜力。现阶段的临床前研究结果也显示，HP518对野生型AR及一些对恩扎卢胺耐药的AR突变体都有很高的降解活性，对AR具有高选择性，对AR依赖的前列腺癌细胞系显示出优异的抗增殖活性，并在前列腺癌动物模型上展现出优异的药效。HP518还展现了良好的成药性和安全性。
HP518是针对治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的AR点突变患者，而mCRPC耐药还包括AR发生剪切突变（AR variants，AR-sv）等。目前已经报导20余种AR-sv，其中，AR-v7突变是在mCRPC中检出频率最高、最被广泛研究的剪切变异体之一。近期研究表明，AR-v7在mCRPC的发展及耐药产生过程中发挥着重要作用，可作为指导mCRPC患者药物选择的分子标志物。
而我们另一款在研发的PROTAC药物HC-X029预期能同时降解全长AR和包括AR-v7在内的AR剪切突变体，因此，未来HC-X029将具有克服目前临床药物产生的耐药问题的潜力，解决未满足的临床需求。
Bio Collaborate：目前，海创推进较快的管线是以德恩鲁胺为代表的氘代化合物，请问目前进展如何？海创未来的发展布局是怎样的，将聚焦的关键问题有哪些？
德恩鲁胺（HC-1119）是公司成立以来研发的第一个药物，2019年以来，德恩鲁胺（HC-1119）在中国和全球开展了两项用于治疗去势抵抗性前列腺癌的III期临床试验，非常高兴的是，德恩鲁胺（HC-1119）在中国的治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的III期临床试验目前经过独立数据监查委员会（IDMC）对试验结果的审核被判定试验达到预设的主要研究终点，我们将于近期向国家药品监督管理局药品审评中心递交中国上市前的沟通交流申请，期待能尽快为患者提供新的治疗手段！
未来3-5年，在项目管线进展及商业化方面，我们将开展10个以上1类新药品种研发，科学布局资源，力争按计划实现治疗前列腺癌的德恩鲁胺（HC-1119）、治疗高尿酸血症/痛风的HP501的商业化，并全力推进在研项目临床试验进度；在“研产销一体化”建设方面，我们将根据规划完成研发生产基地的建设工作，加快建立完善市场营销体系，逐步提升新药产品的市场覆盖率、提高公司盈利能力；在国内外行业合作方面，将根据自身实际需求，在全球市场上积极寻求包括新的联合用药方案、转让药物专利许可等合作方式，进一步在全球范围内开发并推广各类抗肿瘤新药和代谢性疾病新药。
未来，我们将依托公司在中国和海外的布局，利用PROTAC靶向蛋白降解等核心技术平台，聚焦肿瘤、代谢性疾病，专注创新，持续丰富产品管线，提升核心竞争力，将海创打造为“研产销一体化”、可持续发展的国际化领先制药企业。
Bio Collaborate：请问目前PROTAC技术的发展瓶颈/壁垒是什么？未来该技术的发展趋势以及应用领域有哪些新探索？
当前，海创基于“PROTAC靶向蛋白降解技术平台”，在解决PROTAC分子化合物稳定性、口服生物利用度、CMC研发方面都积累了丰富的经验，已搭建从药物化学、化合物筛选，到工艺合成及制剂研究全链条PROTAC研发体系，能够研发和推进更多PROTAC分子进入临床。但是PROTAC分子比传统小分子药物有着更复杂的结构，这导致其存在更多的潜在代谢位点，进而影响分子代谢稳定性。同时，PROTAC分子固有的三组份嵌合体结构，导致PROTAC分子量较大，这让绝大多数PROTAC分子都有溶解度差、渗透性差、吸收差、口服生物利用度低等缺点，这使得口服PROTAC分子的研发更具挑战性。所以目前PROTAC技术的挑战更多存在于“化合物稳定性”及“口服生物利用度”两方面。
未来PROTAC的临床转化机会点主要有4个方向：一是靶向“不可成药”的靶点，拓展并在临床上验证更适用靶向蛋白降解技术的靶点类型；二是拓展E3连接酶范围；三是运用于肿瘤以外的疾病治疗领域；四是创新不同种类的PROTAC模式。此外，海创也将持续发力PROTAC领域研究，进一步完善已有的研发体系和平台。
Bio Collaborate：作为“网红”新一线城市的成都，近年来人口激增，城市规模和产业规模都不断壮大，能谈谈成都产业发展大环境的变化吗？尤其是医药产业。
海创作为一家国际化创新药企，始于中国、走向世界，目前已经在中国（成都、北京、香港）、美国、澳大利亚等国家和地区建立分支机构，而成都是我们最初的起点。
天府之国成都，不仅是外界认为的“休闲之都”，还有着助推实体产业蓬勃发展的“硬核”基础。
当前，成都的产业发展大环境一直在持续优化提升，在人才方面，四川大学、中科院、华西医院等聚集于此，每年都产出着大量的优秀人才，为各科人才密集的“高精尖”产业的发展奠定了基础，也基于此，近年来成都陆续走出了多家在科创板上市的公司，海创也有幸成为其中之一，在今年4月12日，在科创板挂牌上市；在政府支持方面，政府从产业政策、人才引进、财税金融、资源整合等方面，给予了企业全面、有力的支撑，为优质企业的发展保驾护航。
此外，成都去年年末正式提出大力实施产业“建圈强链”行动，今年“建圈强链”的产业建设新理念也被写入成都市党代会报告。对包括海创等创新药企在内的医药产业而言，健全的产业链上下游、高校院所、重点医院等资源的集成和协同至关重要，相信在“建圈强链”的过程中，成都将构建出更具竞争力的现代产业体系，身在其中的各产业主体将既是参与者、贡献者，也将是受益者！
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公司现有产品管线中，HC-1119 正在中国和全球开展两项用于治疗去势抵抗性前列腺癌的 III 期临床试验；用于治疗高尿酸血症/痛风的 HP501 已完成临床 II 期试验；对消化道肿瘤具有潜在的治疗作用的HP558已在欧洲完成临床 I 期试验，II 期临床试验申请已经获NMPA批准；作用于 AR 的口服 PROTAC 药物 HP518 正在澳大利亚开展 I 期临床试验。Among our existing product pipelines, HC-1119 has entered two Phase III clinical trials in China and globally for the treatment of castration-resistant prostate cancer. HP501 for the treatment of hyperuricemia/gout has completed the Phase II clinical trial. HP558, which is potentially effective for gastrointestinal cancer, has completed the Phase I clinical trial in Europe and its Phase II clinical trial application has been approved by the NMPA. HP518, an oral AR PROTAC drug, is currently under the Phase I clinical trial in Australia.
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