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#CMACSH 2020
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2020年9月24日-26日，中华医学会第16次全国血液学年会采用“线上+线下”模式召开。血液学年会上，国内外血液领域大咖云集，聚焦血液学研究最新进展。 本文整理自中国医学科学院血液病医院王建祥教授会上所作关于《急性髓系白血病展望》的报告。急性髓系白血病（AML）的治疗结合实验和临床研究现状，需做好以下四点：
| 精细分型
白血病治疗需要精确分型，分型依据为细胞遗传学和细胞分子学。NGS（新一代基因测序技术）高效检测多个分子突变，提高了检测效率，还能检测出克隆大小。而单细胞测序可以区分群体和群体所携带突变，并通过不同突变和发育差异，追溯到克隆分布和克隆演进。
| 适宜靶向
PCR技术（聚合酶链式反应）可明确特异性基因突变。针对该致病基因突变位点而研发的抑制剂通过前瞻性、随机对照试验验证后可逐渐应用于临床。现阶段靶向药物包括：
Midostaurin被证实可以延长患者的总体生存和无病生存。
Quizartinib在III期临床试验中被证明可延长患者生存，同时也可应用于一线AML伴FLT3突变的治疗（已通过III期临床试验，但目前尚未通过FDA数据审核）。
它对复发/难治性AML有明确疗效，尤其是对血液学缓解率的效果显著。该药对患者生存情况有所改善，已在欧美地区，已被批准用于复发/难治性AML的治疗。
国内几种FLT3抑制剂尚在临床试验阶段，有望早日投入临床应用。该药通过干预IDH-1靶点使1/3以上复发/难治AML患者达到完全缓解并维持疗效，当患者取得血液学疗效，生存获益就得以显现。
该药物对于复发/难治性AML患者也可取得疗效，当患者取得了血液学改善，使用IDH-2抑制剂可以提高获益疗效。
除伴有IDH突变的难治/复发性AML患者可使用IDH-1或IDH-2的抑制剂，在一线治疗时，也可考虑采用联合化疗——把IDH-1和IDH-2抑制剂同时引入带有这两个靶点的疾病。根据正在进行的试验结果来看，使用两个靶点的药物进行治疗可使患者取得较好的血液学反应，使部分患者清除掉基因突变，对残留病的清除比较有效果。就目前患者的生存数据来看，IDH-1和IDH-2抑制剂改变了患者生存下降的趋势，也意味着有望延长患者的生存。
在髓系肿瘤中，抑制BCL2的表达可以诱导白血病细胞凋亡，近期公布的BCL2抑制剂联合阿扎胞苷治疗老年AML的结果显示：其缓解率得到明显改善，分别是66%和28%。在过去，老年白血病没有较好治疗办法，而该实验能够达到一个较好的CR、CRi结果，疗效相当可观。
该实验更关注于生存率的改善，研究结果显示：BCL2抑制剂联合阿扎胞苷组患者较阿糖胞苷联合安慰剂组患者的总体生存明显改善。这项研究为老年白血病或不能耐受强化疗的患者提供了更多治疗选择。
另外，由于BCL2是泛靶点，没有基因突变，因此在筛选诊断时无需行特殊分子学检测，临床应用较为便利。
流式细胞术和NGS可以动态监测MRD（白血病微小残留病）。根据英国研究结果显示，老年AML患者进行诱导治疗后，对患者治疗后的MRD进行检测及累计复发率统计发现，复发率较高，则生存率亦较差。因此，尽管老年人治疗强度较弱，但治疗仍应尽量达到MRD阴性。
来自荷兰年轻AML患者数据显示，MRD阴性患者复发率显著降低。因此AML患者应尽可能在第1、2周期化疗取得完全缓解。
而该结论对我国患者同样适用，根据我国报道研究结果显示：经诱导治疗后MRD与治疗后患者生存率具有显著相关性。患者经治疗后MRD仍未阳性，则复发率明显升高，生存率较MRD阴性患者降低。
另外，对于整体生存率接近80%的低危AML患者，MRD阴性与较好疗效仍有显著相关性。研究通过实时定量PCR检测了经诱导治疗后低危AML患者的MRD水平，MRD大于0.1%的患者复发率较高；MRD水平低于0.1%的患者生存率接近90%。
AML免疫治疗靶点包括CD33、CD123、CD70、CD27、FLT3、Kit以及其他双靶点。除嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T），靶向治疗还包括药物治疗，如单克隆抗体药物和双特异性抗体。CD123-CD3双特异性抗体常用于治疗复发/难治性AML患者，且没有任何细胞毒性。它单纯靠激活免疫系统引起白血病细胞负荷降低而取得较好疗效。
华人研究将“CLL1-CD33”双靶点复合CAR-T应用于复发/难治性AML取得了较好的疗效。其原理拟将CLL1受体靶向白血病干细胞，CD33靶向大部分AML细胞，两者结合从而达到较好的治疗效果。
王建祥教授团队做了CD123-CD33的双靶点CAR-T，以期通过对髓系白血病长期杀伤作用来达到一个较好疗效。体内体外的试验结果显示，使用双靶点CAR-T取得了较好效果，而体内试验中，小鼠的生存预后也得到了改善。
对于白血病前瞻性研究，我们需要做出急性白血病治疗顶层设计——治疗目的、治疗目标、能否达标、达标手段。对于治疗白血病，不能一味追求治愈，对于无法治愈的患者应以改善生活质量为主，而对于有希望治愈的患者应尽可能达到较好缓解效果乃至完全治愈。对于白血病而言，能否达到治愈需要对疾病、身体、还有社会方面做一个整体的研判，总的来说归结如下：● 治疗目的：治愈、减轻症状、改善生活质量。● 治疗目标：完全缓解、防止复发、长期生存。● 达标依据：身体状况、疾病危险度、有无供体、治疗可及性。● 达标手段：精准分型、整体治疗、全程管理、疗效检测、化疗、靶向治疗、造血干细胞移植、免疫细胞治疗、支持治疗。
不仅考虑到先前的危险度分组，还应考虑MRD监测情况，对危险度划分进行动态调整，来确定不同治疗方略：● 对于低危患者采取：强烈诱导、靶向治疗、大剂量细胞巩固；
● 对于中危患者采取：强烈诱导、大剂量细胞巩固、靶向治疗、免疫治疗、自体移植、异基因移植；● 对于高危患者采取：强烈诱导、靶向治疗、免疫治疗、异基因造血干细胞移植。