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危重型或难治性irAEs的机制
危重型或难治性irAEs的处理原则
危重型或难治性irAEs的处理现状(包括危重型或难治性皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胰腺炎、腹泻/结肠炎、肺毒性、神经毒性、血小板减少、心脏毒性等)
危重型或难治性irAEs的机制
中枢神经系统irAEs可能分为淋巴浸润丰富型、抗体介导型(如anti-Hu相关性脑炎)或无菌性炎症; 皮肤irAEs,比如斑状丘疹淋巴浸润丰富,苔藓样/牛皮藓表现出混合浸润的特点,而大疱性反应由抗体介导; 免疫相关肾炎或肌肉骨骼系统irAEs可能由淋巴细胞驱动、补体介导、抗体介导或无菌性炎症引起(如pauci免疫性肾小球肾炎); 免疫相关性肠炎的发生可能更多地与TNF-ɑ异常产生有关。
危重型或难治性irAEs的处理原则
严重的心脏毒性;
严重的神经毒性:格林巴利综合征;免疫相关性脑炎;横断性脊髓炎;
严重的复合/多重毒性。
危重型或难治性irAEs的处理现状
2.危重型皮疹定义为大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征(SJS)/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN)和伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS),多为G3-4,并可同时出现。如果患者发生此种irAEs应永久停用ICIs,并接受泼尼松/甲强龙1-2mg/kg/d的治疗。
3.在真实世界中,银屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重型或难治性。激素是首选;硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、四环素类抗生素、达普松和烟酰胺可以作为激素替代药物。对急性期严重银屑病,可以考虑英夫利昔单抗、IL-1阻断剂、IL-23、IL-17和IL-12单抗,合并关节疼痛时考虑使用激素。皮肤血管炎推荐用CD20单抗。
2.重视谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)/谷丙转氨酶(alanineaminotransferase,ALT)比值变化,可能反映是否存在肝脏以外的损伤。当胆酶分离往往提示肝功能极度恶化、危及生命,但是在irAEs的范畴内是否具有相同的临床意义尚不清楚。已有IL-6单抗、CD20单抗、英夫利昔单抗成功治疗免疫相关性肝炎的案例。
ESMO指南不排斥止泻药,其他指南对止泻药未做相关建议。
2.对于严重肠炎,英夫利昔单抗+激素可考虑作为一线选择,对于长期使用激素效差的难治性腹泻/结肠炎需要尽快肠镜,首先排除感染,如巨细胞病毒(CMV)和难辨梭杆菌等继发感染。对于难治性腹泻/结肠炎尤其英夫利昔单抗效不佳时,可以尝试使用IL-6抑制剂、环孢霉素、那他珠单抗、IL-1抑制剂、IL-17单抗、IL-23单抗及IL-2单抗等。
2.格兰巴雷综合症:免疫球蛋白0.4g/kg/d,或者血浆置换,5d;试验性应用甲强龙2-4mg/kg/d;也有推荐使用1g/d,5d,与免疫球蛋白或血浆置换联合应用;也有推荐先行免疫球蛋白或血浆置换,激素逐渐增量。
3.无菌性脑炎:甲强龙(必要时大剂量);免疫球蛋白;CD20单抗;血浆置换;经验性抗病毒及抗生素治疗。
2.心律失常、房室传导阻滞者死亡率最高,其中36%患者可出现完全性房室传导阻滞(60%死亡),21%患者出现心律失常时肌钙蛋白/肌酸激酶并未明显升高。心脏起搏器植入和心内科专科治疗对于改善预后最为重要。部分心肌炎的患者尽管在激素冲击治疗后心肌酶稳步下降,后续仍可出现恶性心律失常导致死亡,活检也证实心肌内存在未控制的炎症。免疫抑制剂可能是成功的关键。
还记得文初的题目吗?答案公布——irAEs肯定是发生了自身免疫性疾病。但它是不是自身免疫性疾病的新亚型?还是自身炎症性疾病?又或是一种新的疾病?你有什么看法,欢迎评论留言告诉我们~
章必成教授
章必成,武汉大学人民医院光谷院区肿瘤科
副主任,副主任医师,博士,硕士生导师
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会伴随诊断与治疗专家组副组长
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组副组长
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员
《CSCO ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家
《CSCO ICIs临床应用指南》编写组专家
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