面对“难搞”的套细胞淋巴瘤，这些都是不错的治疗选择！|ASH学习笔记

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本文导读

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中一个独特的亚型，以t(11;14)(q13;q32)异位，cyclin D1过表达为特征，约占所有淋巴瘤的5-8%。MCL患者大部分为老年人，中位年龄65岁。

MCL在临床、生物学和遗传特征上具有广泛的异质性。治疗选择受到肿瘤负荷、基因突变、患者年龄、并发症等因素的影响。由于大部分MCL是患有多种并发症的老年人，因此对于大多数MCL患者来说，最佳的治疗选择必须同时权衡疗效、可及性和患者生活质量。

初诊MCL治疗

笔记1：对于年轻、适合移植的MCL患者，治疗选择是含有大剂量阿糖胞苷的诱导方案化疗联合ASCT，后续行R维持。
对于不适合移植的MCL患者，诱导治疗选择有BR，R-CHOP，VR-CAP等，BR由于毒副作用小，更适合于老年MCL患者的治疗。

年轻、适合移植的初诊MCL患者

尽管MCL缺乏治愈的证据，但对于年龄＜65岁的年轻适合移植的患者，通常选用大剂量化疗联合造血干细胞移植。大剂量阿糖胞苷可以提高年轻患者（年龄＜65岁）的无进展生存期（PFS），中位PFS达到7-8年，中位总生存期（OS）超过10年。

诱导治疗方案包括利妥昔单抗（R）-HyperCVAD/MA、R-DHAP/R-CHOP交替、R-maxi-CHOP与大剂量阿糖胞苷交替方案等。

欧洲MCL工作组III期研究验证了大剂量阿糖胞苷在诱导治疗中的价值，R-DHAP/R-CHOP交替可以显著提高完全缓解（CR）率，延长PFS，但OS没有显著差异。

此外,R-DHAP诱导序贯自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗后，R维持治疗可以延长无病生存期（EFS）、PFS及OS。考虑到高强度化疗的显著毒性，因此，鉴别患者是否能从强化疗中获益至关重要。
基于诱导方案后微小残留病（MRD）情况的巩固治疗III期研究正在进行中，MRD阴性的CR患者后续分别以ASCT、R维持或单独R维持，进一步研究结果还待公示。

不适合移植的初诊MCL患者

年龄＞65岁的患者，R-CHOP或苯达莫司汀（B）联合R（BR）基础上的方案，中位PFS可以达到2-4年，中位OS超过5年。
VR-CAP诱导或R-CHOP诱导后R维持相较于R-CHOP，均可以延长OFS和OS。
StiL and BRIGHT研究证实相对于R-CHOP，BR方案疗效无明显差别，更适用于老年患者的使用。BR基础上加入其他药物，如阿糖胞苷、硼替佐米、来那度胺等，尽管可以提高CR率，但是毒性明显增加，特别是BR联合来那度胺提高了严重感染和第二肿瘤的发生，限制了其临床应用。

复发难治（R/R）MCL的治疗

笔记2：伊布替尼、来那度胺等新型药物在复发难治MCL的治疗中取得了不错的疗效，期待在一线治疗中的相关研究结果。

目前美国FDA批准了4种新型药物治疗MCL，包括硼替佐米、来那度胺、伊布替尼和阿卡拉替尼。其他药物，如BCL2抑制剂维奈克拉（venetoclax）、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂Temsirolimus等，也表现出了显著的临床活性。
新型药物的加入使得R/R MCL患者有可能获得有效且毒性更小的治疗，对于一线治疗的选择也提供了新思路。目前多项研究正在对常规化疗与常规化疗联合新型药物作为一线诱导治疗进行疗效比较，其结果将可能影响MCL患者的一线治疗选择。

来那度胺

MCL-001和MCL-002研究中，单药来那度胺总有效率（ORR）为28%-40%，CR率为5%-8%，缓解时间（DOR）超过16个月。利妥昔单抗联合来那度胺治疗ORR为53%，CR率为31%，中位PFS为14个月，DOR为18个月。

BTK抑制剂

研究显示，伊布替尼单药治疗R/R MCL的ORR为68%，CR率为21%，中位DOR为17.5个月，24个月的PFS为31%，OS为47%。R+伊布替尼联合用药ORR达88%，CR率达44%。
第二代BTK抑制剂和阿卡拉替尼是BTK的高选择性抑制剂，在ACE-LY-004研究中，阿卡拉替尼单药治疗的ORR为81%，CR率为40%，12个月的PFS率为72%，OS率为87%，与伊布替尼相比，阿卡拉替尼的房颤和皮肤毒性发生率低。中国86例R/R-MCL患者的研究中显示，泽布替尼单药ORR为84%，CR率59%，长期疗效和安全性数据有待继续验证。
尽管BTK抑制剂临床疗效可观，但大多数接受伊布替尼治疗的患者仍在2年内出现疾病进展，由于耐药性问题，具有高风险MIPI评分的患者PFS缩短。目前部分研究正在进行中，以期寻求克服原发耐药和减少获得性耐药的最佳治疗方案。

伊布替尼与来那度胺联合用药
BTK抑制剂、来那度胺都可以下调NF-kB活性，联合用药可能增加协同作用、降低耐药性。
PHILEMON研究报道了50例R/R MCL患者伊布替尼、来那度胺和R三药联合治疗，ORR为76%，CR率为56%，中位PFS为16个月，OS为22个月。值得注意的是，突变型TP53患者的反应率、PFS与野生型TP53患者相似，提示TP53突变患者可能从此方案中获益。

伊布替尼与维奈克拉联合用药
维奈克拉单药在MCL中疗效显著，ORR为75%，CR率为21%，PFS为14个月。AIM研究显示，伊布替尼与维奈克拉联合治疗23例R/R MCL患者高风险亚组，第16周CR率为42%，后续联合用药正在治疗研究中。

伊布替尼与Palbocicilib用药

Palbociclib是口服的特异性CDK4/6抑制剂，通过诱导G1早期细胞周期阻滞，提高伊布替尼的敏感性，从而克服野生型BTK的MCL患者对伊布替尼的耐药性。在一项有27名R/R MCL患者的I期试验中，伊布替尼与palbociclib联合用药ORR为67%，CR率为37%，2年PFS率为59%，2年OS为60.6%。

CAR-T治疗在MCL中的作用仍有待确定，对BTK抑制剂治疗失败的难治性患者可能是潜在的治疗手段。

Chemotherapy-free（无化疗）治疗展望

部分MCL患者，由于年龄和并发症以及耐药的限制，不能接受化疗或化疗无法取得获益。因此，新型药物联合治疗探索尤为重要。II期研究表明来那度胺与R联合诱导和维持治疗的ORR为92%，CR率为64%，5年PFS 64%，5年OS为77%。目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐来那度胺与R联合用药用于MCL患者的一线治疗，也充分证明了MCL患者chemotherapy-free治疗的可能性。

小结

由于MCL的异质性和不可治愈性，其治疗仍然是临床工作的挑战。大多数MCL患者是由于高龄，而无法耐受或不愿意接受高强度化疗。MCL主要的治疗目标应根据患者的疾病和身体因素，在保证生活质量的前提下，提供最有效的治疗。因此，以个性化的风险评估为指导，结合患者自身因素，进行个体化治疗选择，才能为患者带来更大程度的获益。

参考文献：

1.Molecular profiling and management of mantle cell lymphoma.Ruan J.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2019 Dec 6;2019(1):30-40.2.Fakhri B,Kahl B.Current and emerging treatment options for mantle cell lymphoma.Ther Adv Hematol.2017 Aug;8(8):223-234.3.Hermine O,Hoster E,Walewski J,et al;European Mantle Cell Lymphoma Network.Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma(MCL Younger):a randomised,open-label,phase 3 trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network.Lancet.2016;388(10044):565-575.4.Hoster E,Rosenwald A,Berger F,et al.Prognostic value of Ki-67 index,cytology,and growth pattern in mantle-cell lymphoma:Results from randomized trials of the European Mantle Cell Lymphoma Network.J Clin Oncol.2016;34(12):1386-1394.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

【文末福利】

本期提问环节：

“以下哪些针对R/R MCL患者的新型药物已获美国FDA审批？”

a.伊布替尼

b.来那度胺

c.BV

d.Obinutuzumab

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