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#ASH 2020
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外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），通常与预后不良有关。CHOP方案是治疗NHL的经典化疗方案之一。一直以来，有许多“CHOP+X”方案的尝试都对既往方案发起了“挑战”，而站在擂台上的“CHOP”很难被超越。本次ASH大会发表了CHOP+HDAC抑制剂用于治疗初治PTCL的Ⅲ期临床试验结果以及另一个CHOP+口服阿扎胞苷用于治疗初治PTCL的II期临床试验结果。两项研究都对CHOP方案发起了“进攻”，结果一阴一阳。为此，医学界特邀福建医科大学附属协和医院胡建达教授对两项研究进行深度解析，展望PTCL治疗方案的更新探索！
本次ASH大会公布了Romidepsin加CHOP治疗PTCL患者的Ro-CHOPⅢ期研究的最终分析结果。研究结果显示：截至2019年12月13日，421名患者被纳入意向治疗人群（Ro CHOP，n=211；CHOP，n=210）。中位年龄为65岁（范围：25-81岁）；76名患者（18%）的ECOG PS值为2-3；267名患者（63%）患有Ann Arbor IV期疾病；342名患者（81%）的IPI评分≥2分。在平均27.5个月的随访中，研究没有达到主要终点，因为Ro-CHOP与单纯CHOP相比在统计学上没有显著改善无进展生存期（PFS）。Ro-CHOP与CHOP的中位PFS分别为12.0个月（95%CI，9.0-25.8）和10.2个月（95%CI，7.4-13.2），HR为0.81（95%CI，0.63-1.04；P=0.096）。Ro-CHOP与CHOP的中位总生存期（OS）为51.8个月（95%CI，35.7-72.6）对42.9个月（95%CI，29.9-不可评估）。Ro-CHOP与CHOP的客观缓解率（ORR）分别为63%和60%，完全缓解+未确认的完全缓解率（CR+CRu）比率分别为41%和37%。
研究者表示：在CHOP中加入Romidepsin并不能改善PFS，这是本研究的主要终点，其有效率和OS与联合用药相似。Ro-CHOP的毒性特征与其Ib/II期数据一致，没有意外发现。加上Romidepsin后TEAEs（治疗相关不良事件）的高发生率阻碍了足够6个周期的CHOP治疗。
另一项II期临床试验同样对CHOP新方案与传统方案的疗效进行了对比，本研究的干预措施为受试者在每个周期的第1天接受CHOP，共6个周期。以口服阿扎胞苷（CC-486）作为启动剂，每日300mg，在CHOP第1周期前7天，在CHOP第2-6周期前14天。
研究结果显示：从2018年6月到2020年3月，本研究纳入了来自4个中心的21名初治PTCL患者。在第3个治疗周期结束后的中期评估中（n=20），ORR为85%，CR为55%（90%CI 34.7%-74.1%）。初步治疗结束时，所有PTCL患者的CR率为76.5%（90%CI 53.9%-91.5%）。并且CR与CD30表达不相关。所有患者的1年PFS率估计为56.8%（95%CI 26.3%-87.3%），PTCL-TFH（滤泡辅助T细胞）的1年PFS率估计为61.1%（95%CI 29.5%-92.7%）；所有患者的1年OS率估计为74.4%（95%CI 48.8%-100.0%），PTCL-TFH的1年OS率估计为88.9%（95%CI 68.4%-100.0%）。
迄今为止，在15例患者中通过二代测序技术（NGS）测定了突变状态。TET2、RHOA、DNMT3A和IDH2突变频率分别为73%、40%、13%和13%。TET2突变与CR（p=0.014）、良好PFS（p-0.012）和OS（p=0.042）显著相关。相反，DNMT3A突变与不良OS相关（p=0.028）。研究者表示：本研究首次证明在CHOP中加入低甲基化剂口服阿扎胞苷（CC486）作为初始治疗是可行的、安全的，并且可以诱导PTCL-TFH亚型的高CR率，并产生预期的副作用。尽管是初步的，迄今为止的EOT CR超过了满足研究主要终点的阈值。在即将到来的随机研究A051902中，将进一步评估这种初现积极疗效的组合疗法，比较口服阿扎胞苷CHO（E）P和duvelisib CHO（E）P与CHO（E）P在CD30阴性PTCL中的作用。
福建医科大学附属协和医院胡建达 教授
PTCL是一种发病率相对较低的淋巴瘤，异质性强，具有多种亚型，而不同亚型的预后有所差异。淋巴瘤新药研究在近几年取得了较大进展，但用于PTCL治疗的靶向药物却寥寥无几。目前PTCL的一线治疗方案仍参考B细胞淋巴瘤，以CHOP或E-CHOP作为基础方案，在患者获得PR后建议进一步完善自体干细胞移植巩固疗效。但遗憾的是，PTCL总体疗效与预后较差，相当一部分患者治疗反应不佳。
多年来，全球血液肿瘤专家致力于在CHOP方案基础上联合其他药物来替代传统的CHOP方案，以改善PTCL患者预后及生存。在今年ASH 2020会议上公布了2项用于初治PTCL的CHOP+X方案临床试验结果，这两项研究都旨在探讨CHOP方案联合表观遗传学药物是否能超越传统CHOP所带来的疗效。 表观遗传药物可用于恶性肿瘤的治疗，逆转表观遗传学改变。常见的表观遗传学药物包括：DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。DNMT抑制剂阿扎胞苷于2004年上市，用于治疗骨髓增生异常综合征的部分亚型；而HDAC抑制剂罗米地辛在2009年获FDA批准上市，用于已接受至少1次系统治疗的皮肤T-细胞淋巴瘤（CTCL）和已接受至少1次先导治疗的PTCL。 在第一项研究中，CHOP方案联合罗米地辛的III期临床研究结果显示，该方案在初治PTCL患者的治疗中并未显示出优于CHOP方案的疗效，反而增加了TAEs发生率；另一项单臂II期临床研究显示，CHOP联合阿扎胞苷作为PTCL一线治疗被初步证明安全有效。但由于这是一项单臂研究，入组样本较少，因此仍需进一步扩大样本量进行随机对照研究来进一步评估疗效。 这两项研究都是在CHOP基础上与表观遗传学药物进行联合治疗，但其疗效却截然不同，这意味着PTCL发病所涉及的分子机制可能不完全相同。因此，为了提高PTCL治疗效果，改善PTCL患者预后，我们应从发病机制的分子信号通路着手，开发以发病机制相关信号通路为靶点的药物，开展国内可及性药物联合治疗研究，并通过国内多中心临床试验，探索新的治疗策略。专家简介
胡建达教授
主任医师，教授，博士生导师
福建医科大学附属协和医院血液科
福建医科大学医学技术与工程学院院长
中华医学会血液学分会第十届常委
中国医师协会血液科医师分会常委
中华医学会血液学分会抗感染学组副组长
中国医药教育协会血液学专委会副主委
海峡两岸医药卫生交流协会血液病专委会副主委
CSCO中国抗白血病联盟副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国慢性髓性白血病联盟（CML）专家组成员
福建省医师协会血液内科医师分会会长
担任“中华血液学杂志”、“临床血液学杂志”、
《白血病淋巴瘤杂志》等编委
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本文来源：医学界血液频道
本文作者：uu 老罗
本文审核：胡建达教授
责任编辑：Amelia