中国血液大咖——王建祥教授深度解析重磅LBA研究!|ASH 2020
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▌ LBA-1:骨髓增殖性肿瘤驱动基因的发生或于出生前,早期基因检测有助于降低风险。
研究通过纳入了10位患有骨髓增殖性肿瘤(MPN)的患者,年龄分布为20岁至76岁。研究者做了单细胞来源的造血细胞集落的全基因组测序和靶向重测序,鉴定了448,553个体细胞突变。最终发现DNMT3A突变是JAK2突变后的第一个驱动事件,且与年龄相关的克隆造血(CH)有关。同时在MPN患者中,DNMT3A突变作为造血细胞的独立克隆可以代表CH。
研究者最后认为,MPN在生命的早期,甚至在出生前就已经出现,且其克隆扩展和进化伴随终生。早期检测JAK2突变及确定克隆扩增速率,可以为患者提供早期干预的机会,从而降低此类高危人群形成血栓及克隆突变的风险。
▌ LBA-3:基因型改变定义分类不明的急性白血病:BCL11B增强子操纵定义新亚型
研究先对2,573个病例样本进行了一次大规模的泛急性白血病分析和转录组测序,然后选取其中一个亚组进行全基因组的测序,最后对以上数据进行分层聚类分析。研究最终发现了60例为新亚型,且基因表达谱和免疫表型都有差异。通过细胞培养染色等方法,研究者还确定了肿瘤中增强子产生的新机制——BCL11B基因增强子扩增(BETA)。通过染色质拓扑分析,研究者还发现原始干细胞中有BCL11B增强子操纵现象,因此T/髓系抗原表达模糊的白血病可能来源于造血干细胞。
除此之外,研究者发现T/髓系混合表型急性白血病(MPAL)、早期前T淋巴细胞白血病(ETP-ALL)和低分化急性髓系白血病(AML)这几个亚型虽然有cMPO的差异表达,但都有基因BCL11B的重排,因此可以统一为同一亚型。因此,研究者认为在分类不明的白血病中,基因型改变比免疫表型更为重要。
谱系不明确的白血病发生常源于单等位基因的表达,根据进一步研究发现,BCL-11B重排导致了其与对手基因非编码区和非编码区增强子融合,从而捕获或者劫持了对手基因的增强子,使得BCL-11B表达异常。这使得原本在造血干细胞中不表达的BCL-11B基因的表达时空及时相产生变化,进而导致了疾病的发生。 对于谱系不明确的白血病,我们往往通过免疫表型来进行诊断和区分,而LBA-3研究发现,在这一大类疾病中存在共同的遗传学异常基础,即BCL-11b重排。这就意味着将来我们可以通过设计BCL-11B探针,进一步研究BCL-11B重排来帮助我们诊断这类疾病,从基础研究的角度帮助我们攻克这类疾病的诊断难题,提升诊断技术水平。 因此,这项研究对未来白血病诊疗具有非常大的临床实践指导意义和实际应用价值。
▌ LBA-5:磷酸乙醇胺可恢复非典型慢性粒细胞白血病中的ETNK1突变
磷酸乙醇胺(P-Et)的生成需要ETNK1激酶的参与,而ETNK1突变会导致ETNK1酶活性降低。研究者发现ETNK1突变的患者除了细胞内P-Et浓度降低,还同时伴有线粒体活性及活性氧(ROS)生成显著增加,因而推测ROS和线粒体在新突变产生和积累中扮演着重要的角色。
通过一系列的体外实验,研究者最终确定ETNK1突变使得P-Et浓度降低,因此P-Et与琥珀酸的竞争就会减少,进而导致线粒体活性增加和ROS产生,从而使得新突变不断增加积累。在体外实验中,补充P-Et可以阻断上述通路,进而抑制这种由ETNK1突变表型而导致的新突变积累。那么接下来,就可以进行一些体内实验,来确定补充P-Et治疗的可行性。
主任医师,博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任
中国医师协会内科医师分会副会长
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医学科学院血液学研究所副所长
天津市劳动模范
卫生部突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴专家
新世纪百千万人才工程国家级人选
先后在日本熊本大学,美国国立卫生研究院(NIH)留学深造
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本文首发:医学界血液频道
本文作者:老罗 邱小达
责任编辑:Amelia
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