滤泡细胞淋巴瘤治疗方案哪家强？嚯，一文给你整明白！|ASH学习笔记

Original 血液肿瘤教研室医学界血液频道 2021-12-24

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文末答题有惊喜！

本文导读

随着新药的引入，滤泡细胞淋巴瘤（FL）的治疗策略也不断发生改变。不同治疗手段的临床疗效各不相同，且目前关于FL的二线治疗尚无统一标准。为了达到最佳的个体化治疗，可选治疗方案的风险(短期和长期)和收益都应权衡。本文主要讨论FL患者的治疗。

一线治疗的选择

笔记1：对于I期或者II期不伴大包块或不良预后因素的FL患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐局部放疗以达到治愈的目的，然而相关研究表明将来可能会有更多的局限性疾病患者接受联合治疗。

局限期患者的治疗选择
一项入组471例I期FL患者的前瞻性研究对比了不同治疗方法的预后，中位随访时间为57个月，21%的患者出现疾病进展（SD）。这些患者与单独接受局部放疗的患者相比，利妥昔单抗联合化疗或化疗联合局部放疗均可显著改善无进展生存率（PFS），而总体生存率（OS）无明显差异。该研究表明不同的治疗方法都产生了相似的结果，挑战了局部治疗在这部分患者治疗中的地位。
一项入组150例I-II期低级别FL患者的随机对照研究对比了单纯放疗与放疗联合CVP/R-CVP的疗效，患者被随机分配到A组（单独放疗）或B组（放疗加6周期CVP方案）。中位随访9.6年（3.1-15.8年），B组接受R-CVP方案患者的PFS优于B组接受CVP方案患者（HR 0.57，95%CI 0.34-0.95，P=0.033）。两组10年PFS分别为41%和59%，与同期A组患者相比，接受R-CVP治疗的B组患者的PFS明显优于同期A组患者，而OS无显著差异。这也表明R-CVP系统治疗降低了放射野外复发率，显著改善了PFS。

笔记2：对于没有治疗指征的患者，观察等待仍是标准疗程。然而多项研究显示利妥昔单抗单药治疗4次后PFS显著增加，可作为这类患者治疗的首选，且没有证据表明早期应用利妥昔单抗会影响二线治疗的疗效。

进展期无治疗指征患者的治疗选择
一项入组379名晚期无症状低肿瘤负荷的低级别FL患者的多中心III期随机对照研究评估了观察等待与利妥昔单抗治疗的区别，研究结果显示利妥昔单抗治疗组有78%的患者3年后不需要治疗，显著高于观察等待组。与观察等待组相比，利妥昔单抗治疗组患者在癌症心理适应量表评分（(p=0.0004）和疾病应对方式评分（p=0.0012）基线至第7个月间均有显著改善。

笔记3：苯达莫司汀、CHOP或CVP联合利妥昔单抗（R-benda、R-CHOP和R-CVP）或obinutuzumab（O-benda、O-CHOP和O-CVP）为目前高肿瘤负荷患者常用治疗方案，且有研究表明obinutuzumab联合化疗更有优势。

进展期有治疗指征患者的治疗选择
一项入组1202名初治FL患者的前瞻性研究评估了不同方案的疗效和安全性，结果显示obinutuzumab联合化疗可以提高患者PFS（HR 0.68，95%CI 0.54-0.87，p=0.0016），CHOP方案最常见的不良反应为细胞减少，苯达莫司汀最常见的是3-5级感染和第二级肿瘤。

二线治疗的选择

笔记4：对于一线接受放射治疗或利妥昔单抗单药治疗的患者，二线可考虑免疫化疗，利妥昔单抗联合来那度胺也是一种选择，同时对于体弱、老年、低肿瘤负荷和缓解时间较长（5年）的患者可考虑重复使用利妥昔单抗或者放疗。

一线使用无化疗的患者
一项入组358例复发难治FL患者的多中心III随机对照研究评估了来那度胺联合利妥昔单抗与安慰剂联合利妥昔单抗的疗效。患者被随机分配到来那度胺+利妥昔单抗组（n=178）或安慰剂+利妥昔单抗组（n=180）。来那度胺+利妥昔单抗组与安慰剂+利妥昔单抗组的PFS显著改善（HR 0.46，95%CI，0.34-0.62）中位持续时间分别为39.4个月（95%CI，22.9个月至未达到）和14.1个月（95%CI,11.4至16.7个月）。

笔记5：一线采用CHOP或者CVP化疗方案的患者首选苯达莫司汀。利妥昔单抗无效的患者可选obinutuzumab联合苯达莫司汀并obinutuzumab维持治疗。一线采用利妥昔单抗联合化疗（R-CHOP）或者obinutuzumab联合苯达莫司汀的患者可选R-DHAP、R-GDP、利妥昔单抗联合来那度胺，obinutuzumab联合来那度胺。

一线使用免疫化疗的患者
一项入组335例利妥昔单抗治疗后复发难治的FL患者的III期临床研究评估了obinutuzumab联合苯达莫司汀并obinutuzumab维持治疗的有效性和安全性。结果显示在中位随访31.8个月后，中位PFS为25.8个月（obinutuzumab联合苯达莫司汀组）和14.1个月（苯达莫司汀单药治疗，HR 0.57，95%CI 0.44-0.73，p＜0.001）。OS也明显延长（HR,0.67，95%CI 0.47-0.96，p=0.027）。在obinutuzumab联合苯达莫司汀和苯达莫司汀单药治疗组中，分别有148（72.5%）和133（65.5%）患者报告了3-5级不良事件，安全性可控。
一项入组89例复发难治FL患者的单臂、多中心的II期临床研究评估了obinutuzumab联合来那度胺并obinutuzumab维持治疗的有效性和安全性，中位随访时间为2.6年，其中86例患者可以评估预后，CR率为38%，ORR率为79%，PFS为65%（95%CI 54-74），而在缓解期为70%（95%CI 57-79），OS为87%（95%CI 78-93）。在诱导结束时，86例患者中有33例（38%，95%CI 28-50）获得完全缓解，且安全性可控。

笔记6：

多项研究表明对于复发难治FL患者，早期使用自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗可以改善早期治疗失败患者的预后。

二线治疗有效的患者是否需要巩固治疗
一项入组349例复发难治FL患者的回顾性研究评估了ASCT对该类人群生存的影响。174例非ASCT患者和175例ASCT患者之间的5年OS没有差异（60%vs 67%，p=0.16）。而亚组分析显示早期治疗失败的患者在治疗失败后（1年，n=123）接受ASCT的5年OS高于无ASCT的患者（73%vs 60%，p=0.05）。多因素分析显示，早期使用ASCT与死亡率显著降低相关（HR 0.63，95%CI 0.42-0.94，p=0.02）。

其他选择

笔记7：目前已有三种PI3K抑制剂已被批准用于复发难治FL，尽管这些药物显示出较好的疗效，但患者完全缓解比例较低，中位缓解时间很少超过1年，所带来的毒副反应如免疫相关毒性以及机会性致病菌感染等，在临床应用中需要警惕、密切监测以及关注。

PI3K抑制剂
Idelalisib是2014年美国FDA批准首个PI3Kδ抑制剂。该药的获批基于II期临床研究（NCT01282424）的研究结果。该研究入组72位难治复发FL患者，给予Idelalisib 150mg bid直到疾病进展，ORR率为54%，CR率为6%。中位PFS为11月。最常见的3级以上毒副反应包括粒细胞缺乏（27%），转氨酶升高（13%），腹泻（13%）以及肺炎（7%）。
Copanlisib是2017年美国FDA批准的第二个PI3K抑制剂，为PI3Kα/δ双靶点抑制剂。该药的获批是基于II期临床研究CHRONOS-1（NCT01660451）的研究结果。该研究入组104位难治复发FL患者，给予Copanlisib 60 mg静脉滴注，以28天为1周期，第1，8和15天给药，直到疾病进展或出现不能耐受的毒副反应。结果显示ORR率59%，CR率14%。中位PFS 11.2月，中位OS未达到。50%患者出现短暂性高血糖（3级以上41%）以及30%患者出现短暂性高血压（3级以上24%）。其它常见的3级以上毒副反应包括粒细胞缺乏（24%）以及肺炎（15%）。
Duvelisib是2018年美国FDA批准的第三个PI3K抑制剂，为PI3Kδ/γ双抑制剂。针对Duvelisib的II期临床研究入组83例为难治复发滤泡淋巴瘤，这些患者为难治或利妥昔单抗±化疗治疗复发患者。入组患者口服Duvelisib 25mg bid，以28天为一周期直到疾病进展或出现不能耐受的毒副反应。结果显示ORR老板42.2%，仅1例患者达到CR，中位PFS为9.5月。最常见的3级以上毒副反应包括粒细胞缺乏（25%），腹泻（15%），贫血（15%）和血小板减少（12%），31%的患者因治疗相关毒副反应停药。

笔记8：转录因子EZH2在淋巴结生发中心形成中起关键作用，大约20%的FL患者的EZH2基因携带功能获得性基因突变，导致EZH2的活性升高促进肿瘤细胞增殖，EZH2抑制剂Tazemetostat则为这部分患者带来希望。

EZH2抑制剂Tazemetostat
2020年美国FDA批准Tazemetostat用于既往至少接受两种全身治疗或无有效替代治疗的复发难治FL患者的治疗，该药的获批基于一项开放标签、多中心II期临床研究。该研究包括具有EZH2激活突变（n=45），EZH2野生型（n=54）复发难治FL患者。在发生突变的FL患者中，ORR率和中位缓解持续时间分别为69%和10.9个月，中位PFS为13.8个月。在无突变的患者中，ORR率和中位缓解时间为35%和13个月，中位PFS为11.1个月。同时该药显示出良好的安全性和耐受性。

笔记9：利妥昔单抗的耐药并没有具体的生物学定义，复发的患者仍可考虑使用，并且一次对利妥昔单抗没有反应的患者可能在数月或数年后产生反应。

利妥昔单抗的复用
一项入组178例患者的单中心回顾性研究评估了复发和难治性B细胞淋巴瘤患者再次使用利妥昔单抗化疗或不化疗的疗效，患者均为一线或第一次进展，其中28%为FL患者。第一次治疗的总有效率为81%，第二次治疗的总有效率为66%。所有患者确诊后的中位PFS为13.2个月，复发后的中位PFS为12.5个月（无统计学差异）。FL确诊后的中位PFS为26.4个月，复发后的中位PFS为19.2个月（无统计学差异）。5年总生存率为57%。利妥昔单抗复治患者比初治患者有更短的复发时间，但两组复发后的PFS没有差异。研究表明在复发和难治性B细胞淋巴瘤患者中，再次利妥昔单抗治疗伴或不伴化疗，仍可产生高缓解率，就PFS而言，再治疗的结果与初次治疗相似。

小结

针对初治FL患者，obinutuzumab较利妥昔单抗能获得更好的PFS和缓解深度，但OS无改善；“无化疗”方案如CD20单抗联合来那度胺或伊布替尼的疗效相比传统方案并无显著优势，目前尚不能完全替代传统的免疫化疗。对于复发难治FL且不存在组织学转化的患者，新型靶向或免疫治疗或双特异单抗等都可以获得令人鼓舞的缓解率。

参考文献：

1.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020.PMID:332756882.（2020.V4）NCCN临床实践指南：B细胞淋巴瘤3.J Clin Oncol.2018;36(29):2918-2925.4.J Clin Oncol.2019;37(14):1188-1199.