外周T细胞淋巴瘤的治疗方案与策略，一文给你盘明白！|ASH学习笔记

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本文导读

外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphomas,PTCLs）是一组侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），其对化疗的敏感性远低于B细胞NHL，目前尚无缺乏标准治疗方法。

近年来随着人们对PTCLs生物学特性理解不断深入，研究人员开始探索用于该类疾病的靶向治疗以及更精准的亚型分类转化的新型治疗模式，主要包括靶向CD30的抗体偶联药物Brentuximab Vedotin（BV），以及其他的小分子化合物如磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等。本文将重点介绍PTCLs的新的治疗策略。

PTCLs占新诊断NHL的7%、侵袭性淋巴瘤的15%，包括19种不同的病理亚型，常见的亚型包括外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母性T细胞淋巴瘤（AITL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等。本文介绍的PTCLs相关的新治疗策略主要集中于上述这些常见的病理亚型。

初诊PTCLs一线治疗策略

笔记1：初诊PTCLs患者目前缺乏标准治疗方案，CHOP样方案疗效有限，BV的出现将有望革新初诊CD30阳性PTCLs患者的治疗策略。

初诊PTCLs一线治疗标准方案尚不明确，目前国内外指南推荐的最常用方案为含蒽环类药物的CHOP为骨架的方案，但CHOP样方案在PTCLs（包括PTCL-NOS、AITL及ALK-ALCL）患者的5年无进展生存率（PFS）为20-30%、5年总生存率（OS）为30-40%。其中ALK+的ALCL患者对CHOP样方案敏感，5年PFS为60-65%、5年OS为70-80%。
因此，除了ALK+的ALCL患者之外，美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲ESMO指南均推荐PTCLs患者一线使用自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。
德国一项回顾性研究显示CHOPE方案治疗≤60岁、乳酸脱氢酶（LHD）水平正常患者，其3年PFS从51%提高到75%。为了突破疗效瓶颈，研究者们不断的探索新药联合CHOP样的治疗方案在PTCLs患者中的疗效。
ECHELON-2试验是一项全球多中心、随机、双盲研究，旨在对比BV-CHP vs. CHOP方案在CD30阳性率≥10%的初诊PTCLs患者中的疗效。该研究共纳入452例符合条件的患者，研究结果显示，接受BV-CHP和CHOP方案治疗的患者中位PFS分别为20.8个月和48.2个月；与CHOP相比，BV-CHP方案的治疗使患者死亡风险降低了34%，两组患者毒性反应类似，但BV-CHP组患者的腹泻和周围神经病变发生率更高一些。
基于该项研究结果，BV-CHP被美国FDA批准用于治疗初诊CD30阳性的PTCLs患者，目前NCCN指南也推荐BV-CHP用于CD30阳性PTCLs患者的一线治疗。

复发PTCLs患者的新型治疗手段

笔记2：HDACi中的罗米地辛和Belinostat均已被美国FDA批准用于复发难治性（R/R）PTCLs患者的治疗，但单药ORR偏低；
一些小样本研究结果提示HDACi联合治疗方案在R/R PTCLs患者的治疗中前景可期。国产原研HDACi西达本胺也可作为R/R PTCLs患者可选择的治疗药物。

靶向表观基因组：HDAC抑制剂（HDACi）
表观遗传学在癌症的病理生理和治疗中起着至关重要的作用。罗米地辛是一种Ⅰ类选择性HDACi，一项旨在评估罗米地辛在R/R PTCLs（R/R PTCLs）患者中的疗效及安全性的Ⅱ期单臂研究，共纳入符合条件的患者131例，研究结果显示患者的总缓解率（ORR）为25%、完全缓解（CR）率为15%、中位缓解期为17个月，其中获得CR的患者疗效维持时间长达58个月，另外达到部分缓解（PR）或疾病稳定（PD）至少90天的患者也具有持久的治疗反应，且有相似的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于该项结果结果美国FDA于2011年批准罗米地辛用于R/R PTCLs患者的治疗。
Belinostat是一种抑制I-IV类的HDACi，一项评估Belinostat在R/R PTCLs患者疗效及安全性的Ⅱ期临床研究共纳入129例符合条件的患者，研究结果显示，患者的ORR为15.8%、CR率为10.8%，中位PFS和OS分别为1.6个月和7.9个月，中位反应持续时间（DOR）为13.6个月，其中获得CR的患者的中位DOR为29个月。基于该临床研究的结果，美国FDA于2014年批准Belinostat用于治疗R/R PTCLs患者。
由于单药ORR偏低，研究者们进一步探索HDACi与其他药物的联合治疗，以期提高ORR。目前多项小样本临床研究表明，基于罗米地辛的联合治疗（包括与来那度胺联合、卡非佐米+来那度胺联合、与5-azacitidine联合）可提高R/R PTCLs患者的ORR，尤其是对AITL患者。
国产原研HDACi西达本胺主要针对第Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。中国专家共识目前推荐国产西达本胺单药用于IPI评分为低危或不可耐受常规化疗的R/R PTCLs患者的挽救治疗方案以及已获得CR或者造血干细胞移植后R/R PTCLs患者的维持治疗方案；对于IPI评分为高危的R/R PTCLs患者建议西达本胺联合二线化疗方案进行挽救治疗。西达本胺用于初诊PTCLs患者治疗的相关临床研究目前正在进行中。

*原文并未涉及西单本胺相关内容，但由于药物可及性，特在此进行说明，可供国内R/R PTCLs患者选择。

笔记3：靶向CD30的抗体偶联药物——BV，目前已被美国FDA批准用于初诊CD30阳性的PTCLs、复发的ALCL、复发的原发皮肤ALCL、复发的CD30阳性的蕈样霉菌病（MF）患者，NCCN指南也推荐BV用于复发的系统性及原发皮肤的T细胞淋巴瘤。



靶向CD30抗体偶联药物：BV

CD30在一部分T细胞淋巴瘤中表达，其中ALCL普遍表达CD30，其他亚型的PTCLs中大约20%-25%的患者CD30阳性率超过50%，70%的患者存在一定程度的CD30阳性。
现有临床研究结果显示，BV在ALCL患者中疗效最好，ORR达86%，中位PFS为20个月；尽管超过50%的获得治疗反应的患者后期接受了造血干细胞移植，这些患者中超过2/3的达到CR，在中位随访5年后中位持续缓解时间（DOR）仍未达到；后续接受造血干细胞移植巩固治疗的患者PFS得到了改善，但未接受造血干细胞移植巩固治疗的患者中位PFS为39.4个月。
BV在CD30阳性的PTCL和AITL患者中整体ORR为41%，中位PFS为2.6个月。但是，非ALCL亚型的PTCLs中的CD30表达的程度并不能预测患者对BV的治疗反应。一项旨在评估BV在PTCL-NOS和AITL患者中的疗效及安全性的Ⅱ期临床研究结果显示，CD30的表达程度与患者的治疗反应无相关性，且CD30阳性率低至1%的患者也能获得CR。
BV在R/R PTCLs患者中的治疗数据推进了其在一线治疗中的应用，并基于其在ECHELON-2临床试验结果中的数据，目前美国FDA已批准BV-CHP用于CD30阳性的PTCL患者的一线治疗。
笔记4：PI3K抑制剂在R/R PTCLs患者中ORR在20%左右，疗效突破将寄希望于联合治疗。



靶向PI3K的小分子药物

PI3K是一种膜相关的脂质激酶，在AKT/mTOR和Raf/MEK信号级联反应的上游起作用。
Duvelisib是PI3K-δ-γ抑制剂，一项在血液系统恶性肿瘤患者中使用Duvelisib的Ⅰ期剂量递增研究中，包括PTCL在内的T细胞淋巴瘤患者被纳入了剂量递增阶段或作为T细胞淋巴瘤特异性扩增队列的一部分，结果显示在PTCL患者中ORR为50%、CR率为19%，中位DOR为8个月。
另外有研究显示治疗前后的细胞因子水平与Duvelisib在T细胞淋巴瘤患者中的疗效相关，其中对Duvelisib治疗有反应患者的CCL1、IL-17a和可溶性CD40L水平升高，而IL-12抑制亚基（p40）和CXCL13的水平降低。Copanlisib是一种PI3K-α-δ抑制剂，一项小样本研究结果显示其在R/R PTCL患者中的ORR为21%。基于上述研究结果，目前PI3K抑制剂用于PTCLs患者的Ⅱ期研究正在进行中。

笔记5：阿扎胞苷在AITL亚型患者中ORR达75%，为TFH表型的PTCLs患者增加了新的有效治疗手段。

靶向TFH表型的药物

伴随着对新治疗方式的探索，研究人员对FTCL和AITL亚型的起源细胞有了深入了解。阿扎胞苷（5-AZA）是嘧啶核苷的类似物胞苷，对细胞分化、基因表达以及DNA合成和代谢有影响，前期研究表明低剂量阿扎胞苷可以作为DNA甲基化的表观遗传修饰剂，高剂量阿扎胞苷具有直接的细胞毒性作用。
法国的一项回顾性队列研究分析了单药阿扎胞苷在R/R PTCLs患者中的疗效，共纳入了19例符合条件的患者，结果显示患者的ORR为53%，而在AITL的患者中ORR为75%，在12例AITL患者中有5例达到CR，在对阿扎胞苷治疗有反应的AITL患者中证实了TET2突变的存在。目前研究者们正在进行阿扎胞苷治疗AITL、FTCL患者疗效及安全性的临床研究。

笔记6：克唑替尼单药在R/R ALK+的ALCL患者中治疗反应率高，目前NCCN指南推荐其作为ALK+ALCL的挽救治疗方案。

靶向ALK的小分子药物

ALK+ALCL患者因其携带t(2,5)(p23;q35)导致核磷酸蛋白-ALK嵌合蛋白的表达。一项旨在探索crizotinib（克唑替尼）在儿童R/R ALK+的ALCL应用的临床研究纳入了26例患者，结果显示其ORR为88%、CR率为80%。

笔记7：芦可替尼在存在JAK激酶突变的R/R PTCLs患者中疗效令人鼓舞，Cerdulatinib在R/R PTCLs患者中的疗效值得期待。

靶向Janus激酶以及信号转导和转录激活因子的小分子药物

Ruxolitinib（芦可替尼）是一种JAK1/2抑制剂，目前正在进行的一项使用芦可替尼治疗包括PTCL在内的各种T细胞淋巴瘤中的研究结果显示ORR为27%，临床受益率为38％，在12例存在JAK激酶突变的患者中临床获益率为58%。研究表明脾相关酪氨酸激酶（SYK）在PTCLs患者中过表达率为90%。一项正在进行的II期研究探索了SYK抑制剂Cerdulatinib在PTCLs和皮肤T细胞淋巴瘤患者中的疗效，研究结果显示在PTCLs队列的45例中ORR为35%、CR率为31%。

小结

随着对疾病生物学特征的不断深入研究，目前PTCLs新药也越来越多，但总体而言其疗效仍不容乐观尤其是CD30阴性的PTCLs患者。因此，针对PTCLs初诊和复发患者，在合理选择包含新药的治疗方案的同时，一定不要忘了我们还有造血干细胞移植这个手段。

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参考文献：

[1].Mehta-Shah N.Emerging strategies in peripheral T-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2019 Dec 6;2019(1):41-46.[2].Horwitz S,O’Connor OA,Pro B,et al;ECHELON-2 Study Group.Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma(ECHELON-2):a global,double-blind,randomised,phase 3 trial.Lancet.2019;393(10168):229-240.[3].西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识（2018年版）。

本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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本期提问环节：

“对于R/R PTCL，目前有哪些新药探索？”

a.BV

b.硼替佐米

c.阿扎胞苷

d.PD-1单抗

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