利妥昔单抗时代，这类DLBCL患者预后更差？|血液周刊

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要点一览

1.JCO：抢先使用托珠单抗可降低CAR-T细胞疗法4级CRS的发生率。

2.Leukemia：Talacotuzumab联合地西他滨治疗并不改善老年AML患者疗效。

3.JCO：BEACOPP可作为ES-HL患者一线复发后的合理治疗选择。

4.Blood：利妥昔单抗时代，结外I期较淋巴结I期DLBCL患者预后差。

5.Blood：治疗后达到uMRD的高危MM患者，与标危MM患者具有相似的长期预后。

6.新药：恒润达生CD19/CD22双靶点CAR-T疗法获R/R B-ALL临床试验许可。

>>>> 1.JCO：抢先使用托珠单抗可降低CAR-T细胞疗法4级CRS的发生率。

近日一项评估使用抢先托珠单抗（PT）预防靶向CD19嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法（CTL019）治疗后严重细胞因子释放综合征（CRS）疗效的前瞻性研究，其结果发布在Journal of Clinical Oncology杂志。

该研究将CD19阳性的儿童和青年复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者根据治疗前骨髓白血病细胞比例，分为高（≥40％）或低（＜40％）肿瘤负荷人群（HTBC或LTBC）。HTBC在接受CTL019输注后，持续发高烧后接受单剂量托珠单抗（8-12 mg/kg）治疗，LTBC接受标准的CRS管理。

结果显示：共70例患者输注了CTL019，其中HTBC 15例、LTBC 55例；所有HTBC均接受了PT干预。4级CRS在HTBC和LTBC中的发生率为27％和3.6％。最佳总体缓解率（ORR）在HTBC和LTBC中分别为87％和100％。HTBC患者的初始CTL019扩增率大于LTBC患者，但持久性无显著差异。HTBC的无病生存率（EFS）和总生存率（OS）较差。进一步分析显示，在PT和先前I期队列中，分别有27％和50％的患者观察到4级CRS。

该研究表明，根据风险分层的PT预防给药可降低CTL019输注的4级CRS的预期发生率。

本周专家视角：CAR-T细胞疗法为很多R/R B-ALL患者带来了新的希望，基于前期良好临床试验结果，目前靶向CD19 CAR-T细胞疗法已获美国FDA批准用于治疗R/R B-ALL，但其副作用一直是关注的热点，尤其是严重的CRS。
托珠单抗是治疗CRS的有效药物，但目前关于预防性使用托珠单抗的价值尚不完全清楚。近期JCO杂志公布的一项前瞻性研究结果显示，基于风险分层，对可能出现严重CRS的高肿瘤负荷R/R B-ALL患者在CTL019输注后予以抢先托珠单抗治疗能有效降低4级CRS的发生率，且不影响疗效和整体安全性。

>>>> 2.Leukemia：Talacotuzumab联合地西他滨治疗并不改善老年AML患者疗效。

近日一项评估Talacotuzumab联合地西他滨治疗不适合强化化疗老年急性髓系白血病（AML）疗效及安全性的研究，其结果发表在Leukemia杂志。

该研究是一项多中心、II/III期临床研究，分为两部分：A部分招募了10例患者，确定了talacotuzumab的剂量为9mg/kg；B部分招募了316例患者随机接受Talacotuzumab联合地西他滨或地西他滨单药治疗，结果显示：接受联合疗法的12/80例（15％）患者和仅接受地西他滨的9/82例（11％）患者达到了CR（P=0.44）；联合治疗的中位OS为5.36个月，而地西他滨单药治疗中位OS为7.26个月（P=0.78）。

该研究表明，与单独使用地西他滨治疗相比，联合疗法并不改善患者疗效。

本周专家视角：老年AML大多无法耐受标准的强化化疗和造血干细胞移植，预后较差、生存期短。近年来以去甲基化药物等为主的非化疗药物在老年AML患者中的研究方兴未艾，也使得老年AML患者的疗效得到了改善，但仍无法满足目前临床需求。
为此，研究者们不断尝试在去甲基化药物的基础上联合其他新药治疗的探索，以期更进一步提高该类患者疗效。Talacotuzumab，是一种人源化抗CD123单克隆抗体，近期Leukemia杂志发布一项研究显示其与地西他滨联合无法改善患者疗效，独立数据监控委员会建议尽早终止研究，并停止了Talacotuzumab治疗。

>>>>  3.JCO：BEACOPP可作为ES-HL患者一线复发后的合理治疗选择。

一项评估预后良好的早期经典霍奇金淋巴瘤（ES-HL）患者二线使用自体造血干细移植（ASCT）疗效的研究结果，近日发表在Journal of Clinical Oncology杂志。

研究者们对德国霍奇金研究小组HD10+HD13试验中治疗后复发的ES-HL患者进行了分析。结果显示：大多数患者为远期复发（距离首次诊断＞12个月），复发后多为I-II期疾病。在172例接受二线治疗的患者中，有85例接受了单纯传统化疗（CTx）治疗其中68%使用BEACOPP方案，70例患者接受了ASCT（41％）。≥60岁的复发患者PFS2较短，且大部分接受CTx治疗，很少接受ASCT治疗。在HD10试验中采用CTx与ASCT治疗患者的PFS2无显著差异。HD13试验中，在年龄≤60岁的患者中，采用CTx与ASCT治疗患者的2年PFS2率为94.0%和83.3%。

该研究表明，ES-HL接受一线治疗后复发的患者多为远期复发，复发后单纯使用多药联合传统化疗如BEACOPP方案或是合理的治疗选择。

本周专家视角：CHL患者单纯化疗预后良好，绝大部分通过ABVD化疗可获得治愈，但仍有一部分患者会面临复发。对于进展期患者复发后以及早期复发，并对挽救化疗敏感的患者推荐ASCT巩固治疗，但目前缺乏ES-HL复发特征及合理治疗选择的大样本研究。近日JCO杂志发表的文章显示，ES-HL患者经一线治疗后复发的绝大多数为远期复发、且仍为早期，BEACOPP是合理的二线治疗选择，且无须进行ASCT。

>>>>  4.Blood：利妥昔单抗时代，结外I期较淋巴结I期DLBCL患者预后差。

一项旨在探索利妥昔单抗时代结外I期弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的特征和临床结局的回顾性研究结果，近日发布在Blood杂志。

该项多中心回顾性研究纳入了2001年至2015年诊断为I期DLBCL的341例患者，其中66%有结外病灶。最常见的结外部位为骨（21%）、胃（19%）、睾丸（9%）、肠（8%）、乳房（8%），患者10年OS和EFS均为77％。多变量分析结果显示，单纯结外I期较淋巴结旁结外I期患者具有更差的OS和PFS。在单纯结外侵犯患者中，合并放疗（RT）与更好的OS和PFS相关，但在免疫化疗结束时PET检查阴性的患者中无差异。其中位复发时间为37个月，最常见的复发部位是淋巴结（31％）和中枢神经系统（27％）。

该研究结果表明：结外较淋巴结I期DLBCL患者的预后差。

本周专家视角：DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，利妥昔单抗的应用提高了DLBCL患者的疗效，但仍有30-40%的患者会面临复发和难治，尤其是广泛结外受累DLBCL患者。目前，对于局限结外受累的I期DLBCL患者的临床特征及预后尚不完全清楚。
近日，Blood杂志发表了一项大样本结外I期DLBCL患者的多中心回顾性研究结果，在利妥昔单抗时代结外I期较普通I期DLBCL患者预后差。另外，对于结外I期DLBCL患者在R-CHOP治疗时代，免疫化疗结束时PET检查阳性患者予以RT巩固治疗与更好的OS相关，而PET检查阴性的患者或可避免RT巩固治疗，这也意味着免疫化疗结束时，PET结果可指导该类患者巩固性RT的选择。

>>>>  5.Blood：治疗后达到uMRD的高危MM患者，与标危MM患者具有相似的长期预后。

近日，研究者使用二代流式（NGF）评估了伴有高危和标危细胞遗传学异常（CA）的多发性骨髓瘤（MM）患者的微小残留病（MRD）状态与预后的关系，其结果发表在Blood杂志。

该研究评估了PETHEMA/GEM 2012 MENOS65临床试验的中MM患者的MRD状态，包括标危CA（N=300）及高危CA（N=90）。结果显示，达到无法检测到的MRD（uMRD）患者，其36个月时的PFS和OS率均＞90%，且在标危和高危CA患者之间无差异。在持续MRD阳性的标危和高危CA患者中，其中位PFS分别为3年和2年（P＜0.001）。

该研究进一步使用NGF分离的MRD阳性与诊断时的肿瘤细胞进行全外显子基因测序，结果发现，标危CA患者具有更多的克隆选择，高危CA患者的新突变具有更高的基因组不稳定性。

该研究结果表明，治疗达到uMRD的高危与标危CA的MM患者远期预后相似，uMRD可作为高危MM患者的治疗终点。

本周专家视角：随着新药和自体造血干细胞移植的广泛应用，MM患者的疗效得到了显著提高。尽管目前伴有高危CA较标危CA的MM患者具有相似的CR率，但预后仍较差，这也提示了CR无法作为伴有高危CA MM患者的疗效终点。
近年MM患者，尤其是高危MM中MRD状态研究一直是热点，Blood杂志发表的相关研究结果显示uMRD可作为具有高危CA的MM患者的终点，提示对于高危MM患者，如果治疗后能达到uMRD或可达到与标危MM患者类似的长期预后。另外，该研究还提示深入了解治疗后MRD阳性肿瘤细胞的遗传学特征或可有助于发现并克服MM患者的耐药性克隆。

>>>>  6.新药：恒润达生CD19/CD22双靶点CAR-T疗法获R/R B-ALL临床试验许可。

2021年1月7日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站最新公示，恒润达生1类生物新药（一种针对CD19-CD22靶点的基因工程修饰的自体CAR-T细胞制品）CD19/CD22双靶点CAR-T细胞注射液获得临床试验许可，拟用于R/R B-ALL。

本周专家视角：CAR-T细胞疗法为多种复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者带来的新的希望，但CD19单靶点CAR-T细胞疗法治疗R/R B-ALL后，仍有部分患者会面临复发且部分患者与抗原缺失相关。近日，恒润达生CD19/CD22双靶点CAR-T疗法获R/R B-ALL临床试验许可，有望为该类患者带来更多治疗选择。

专家简介
王亚非教授
 博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

参考资料：
[1]. Stephan Kadauke , Regina M Myers , Yimei Li,et al. Risk-Adapted Preemptive Tocilizumab to Prevent Severe Cytokine Release Syndrome After CTL019 for Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Prospective Clinical Trial. J Clin Oncol. 2021 Jan 8;JCO2002477. Online ahead of print.[2]. Pau Montesinos , Gail J Roboz , Claude-Eric Bulabois, et al. Safety and efficacy of talacotuzumab plus decitabine or decitabine alone in patients with acute myeloid leukemia not eligible for chemotherapy: results from a multicenter, randomized, phase 2/3 study. Leukemia. 2021 Jan;35(1):62-74.[3]. Paul J Bröckelmann , Horst Müller , Teresa Guhl，et al. Relapse After Early-Stage, Favorable Hodgkin Lymphoma: Disease Characteristics and Outcomes With Conventional or High-Dose Chemotherapy. J Clin Oncol. 2021 Jan 10;39(2):107-115. Epub 2020 Oct 15.[4]. Sabela Bobillo , Erel Joffe , Jessica A Lavery，et al. Clinical Characteristics and Outcomes of Extranodal Stage I Diffuse Large B Cell Lymphoma in The Rituximab-Era Blood. 2020 Jul 30;blood.2020005112. Online ahead of print.[5]. Ibai Goicoechea , Noemi Puig , María-Teresa Cedena ,et al. Deep MRD profiling defines outcome and unveils different modes of treatment resistance in standard and high risk myeloma. Blood. 2020 Jul 21;blood.2020006731. Online ahead of print.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：医学界血液频道

责任编辑：Amelia

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