如何把握R/R cHL患者PD-1抗体应用的最佳时机？|ASH学习笔记

Original 血液肿瘤教研室医学界血液频道 2021-12-24

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新药时代来临，你对PD-1抗体在血液肿瘤中的应用有何期待？

本文导读

前期已有临床研究证实了PD-1抗体单药在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者中具有良好的疗效和耐受性。2019年ASH继教材料探讨了在R/R cHL患者治疗中使用PD-1抗体的最佳时机。

接受过维布妥昔单抗（BV）和自体干细胞移植（ASCT）治疗的R/R cHL患者中的PD-1抗体应用

笔记1：

PD-1抗体用于接受过维布妥昔单抗（BV）和自体干细胞移植（ASCT）治疗的R/R cHL患者仍具有较高的总缓解率（ORR）且安全性良好。

早期PD-1抗体研究主要针对接受过4-5个疗程BV方案并经ASCT治疗后失败的患者。

Checkmate-205的II期临床试验评估了PD-1抗体应用于ASCT复发的患者，共纳入243例患者。在接受BV和ASCT后进展的患者中，应用PD-1抗体的ORR约为70％，但完全缓解（CR）率较少（12％-13%）。与获得部分缓解（PR）或稳定疾病（SD）的患者相比，CR的患者的无进展生存期（PFS）延长近1倍（分别为22、15和11个月）。在这项研究中，患者对PD-1抗体治疗耐受性良好，其中仅4％患者因免疫相关不良事件导致停药，主要包括肺炎和自身免疫性肝炎。

KEYNOTE-087 II期临床试验中将210例R/R cHL患者分为3组：（1）BV和ASCT均治疗失败的患者；（2）BV治疗失败且不适合ASCT的患者；（3）ASCT治疗失败但未应用过BV的患者。PD-1抗体在这三种情况下反应率和不良反应率均相似，且与既往治疗方案的类型及线数无关。在研究期间只有4例患者死亡；整体患者9个月总生存（OS）率和PFS率分别为97.5%和63.4%。

PD-1抗体在未接受BV或未接受

ASCT治疗的患者中应用

笔记2：

在未接受过BV治疗的R/R cHL患者中，PD-1抗体相关研究数据较少，其与BV的优劣如何，有待进一步随机临床研究去回答。

另外，对于未接受ASCT的R/R cHL患者PD-1抗体可作为治疗选择。

随着BV上市后，未应用过BV而使用PD-1抗体的患者数据相对较少。两项临床试验研究发现了这组患者的ORR分别为65%和71.4%，CR率分别为29%和20%。基于这些结果，目前一项对比PD-1抗体和BV在治疗复发/难治HL的III期临床研究发现，不论先前的ASCT状态如何，无论先前方案如何，PD-1抗体治疗复发/难治HL的缓解率都相似且有效率高。

因为PD-1抗体多用于移植失败后的HL患者，而对于未接受移植但使用PD-1抗体的患者数据也相对较少。KEYNOTE-087临床试验的队列2纳入了BV失败后未行ASCT的患者，应用PD-1抗体后ORR为64.2％，CR率为20％，再次说明了既往治疗方案对患者应用PD-1抗体的应答率造成的差异不大，值得一提的是，PD-1抗体在原发难治HL患者的ORR更高，为80％。

PD-1抗体在异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）前后的应用

笔记3：

准备接受或接受过Allo-HSCT的患者应谨慎选择，权衡PD-1抗体的高反应率和高GVHD风险的生存获益后再做决定。

一项国际、多中心回顾性研究中，39例患者（其中79％的为R/R cHL）在Allo-HSCT之前接受PD-1抗体治疗，尽管移植物抗宿主病（GVHD）普遍发生，但移植后复发率较低。患者在移植前的第62天（中位数）接受PD-1治疗，36％患者达到CR，26％的患者达到PR，ORR为74％，且与移植物类型或供体来源无关。在1年内，2-3级和3-4级事件的急性GVHD（aGVHD）发生率分别为44％和23％。41%患者发生慢性GVHD（cGVHD）。另外，他们1年的PFS率为76％，OS率为89％，4例发生与治疗相关死亡，包括3例急性GVHD死亡和1例肝窦阻塞综合征死亡；1年时复发的累积发生率为14％，无复发死亡率为11％。

31例HL患者在Allo-HSCT后接受PD-1抗体治疗后也获得了较高的缓解率，常见的并发症是严重的GHVD。中位随访期为428天，ORR为77％，其中15例患者获得CR，8例患者获得PR和11例患者进展。在最后一次随访中，有21人（68％）仍然存活。17例患者接受PD-1抗体治疗后出现GVHD，8例患者死于GVHD并发症。大多数患者发展为3或4级GVHD，且对治疗反应较差。这17例患者中有2例获得CR，14例需要治疗。

由于现有治疗后续GVHD的治疗方法并不理想，且目前对于移植前GVHD发生的危险因素以及减少GVHD的最佳预防措施所知甚少。所以对于解决HL患者如何在PD-1抗体联合Allo-HSCT中获得最大生存利益这一问题仍需我们进一步探索。

小结

未来PD-1抗体治疗的理想时机取决于目前正在进行和将要进行的大量临床研究的结果。我们期待无论是在初治或是在复发难治的HL患者中，PD-1抗体能够表现出高效性及低副反应率，使更多患者受益。

参考资料：

1.Pamela Blair Allen，Ann S.LaCasce.Evidence-Based Minireview:What is the optimal timing of anti–PD-1 antibodies in relapsed classical Hodgkin lymphoma?Hematology.2019(1):249-251.

2.Armand P,Engert A,Younes A,et al.Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell transplantation:extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 trial.J Clin Oncol.2018;36(14):1428-1439.

3.Chen R,Zinzani PL,Fanale MA,et al;KEYNOTE-087.Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma.J Clin Oncol.2017;35(19):2125-2132.

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5.Merryman RW,Kim HT,Zinzani PL,et al.Safety and efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplant after PD-1 blockade in relapsed/refractory lymphoma.Blood.2017;129(10):1380-1388.