诱导失败，急性髓系白血病该如何治疗？用这招，疗效惊人！|血液周刊

文末答题有惊喜！

要点一览

1. Blood：Flotetuzumab在原发诱导治疗失败/早期复发的急性髓系白血病患者中疗效惊人。

2. Blood：CD4+T细胞免疫重建情况可有效预测发生急性移植物抗宿主病患者的预后。

3. Leukemia：发生第二肿瘤的原发性非霍奇金淋巴瘤患者的预后与第二肿瘤的类型相关。

4. Leukemia：POLLUX试验深度分析证实达雷妥尤单抗的免疫调节作用机制为增强免疫效应。

5. Leukemia：来那度胺联合RCHOP治疗能克服non-GCB DLBCL中的高风险亚组患者的不良预后。

6. Annals of Oncology：基线PET/CT的两个病变之间的最大距离和代谢肿瘤体积能更精准的对弥漫大B细胞淋巴瘤进行风险分层。

7. 新药：全人源BCMA CAR-T被纳入拟突破性治疗品种。

>>>> 1.Blood：Flotetuzumab在原发诱导治疗失败/早期复发的急性髓系白血病患者中疗效惊人。

近日，研究者报告了一项旨在评估Flotetuzumab在成人复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）中进行的多中心、开放标签、I/II期临床研究的结果，并发表在Blood杂志。

研究结果显示，Flotetuzumab在具有免疫浸润性肿瘤微环境（TME）的原发性诱导失败（PIF）/早期复发（ER）的R/R AML患者具有临床获益，在获得完全缓解（CR）/血液学未恢复的CR（CRh）的PIF/ER患者中，中位总生存期（OS）为10.2个月（范围1.87-27.27个月），6个月和12个月OS率分别为75％[95％置信区间（CI），0.450-1.05]和50％（95％CI，0.154-0.846）。治疗最常见的不良事件是输液相关反应（IRRs）/细胞因子释放综合征（CRS），但大部分为1-2级。在治疗的第1周内分阶段给药、地塞米松预处理，及时使用tocilizumab以及暂时减量或中断治疗可成功预防严重的IRR/CRS。

该研究表明，Flotetuzumab在PIF/ER的R/R AML患者中具有可接受的安全性和令人鼓舞的疗效。

本周专家视角：免疫治疗的问世大大地提高了复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者的疗效。近期双靶点特异性抗体在包括AML在内的多种血液系统恶性肿瘤的治疗中大放异彩。大约50%的AML患者会面临PIF/ER，而PIF和ER无疑是R/R AML患者中两大棘手问题，该类患者缺乏有效治疗手段、疗效差生存期短，限制了R/R AML患者的整体预后的提高。

Flotetuzumab是一种基于CD3和CD123的双特异性DART抗体。先前有研究显示免疫浸润的TME对Flotetuzumab在R/R AML患者中的治疗反应具有相关性。近日Blood杂志报道了一项I/II期临床研究结果显示，Flotetuzumab在PIF/ER的R/R AML患者中具有优异的疗效，且安全性可控；有望为该类患者提供新的治疗希望。

>>>> 2.Blood：CD4+T细胞免疫重建情况可有效预测发生急性移植物抗宿主病患者的预后。

有研究者分析了异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后发生急性移植物抗宿主病（aGVHD）的患者CD4+T细胞免疫重建（CD4+IR）情况与其生存率之间的关系，其结果近日发表在Blood杂志。

该回顾性研究纳入了来自乌得勒支大学医学中心（UMC）/马克斯玛公主中心（PMC）/纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的首次接受Allo-HSCT的591例儿童患者。研究结果显示在Allo-HSCT后100天内，发生3-4级aGVHD的患者中有或无CD4+IR的非复发死亡率（NRM）在UMC/PMC的患者中分别为30％vs 80％（P=0.02），在MSK的患者中分别为5％vs 67％（P=0.02）。这也导致有CD4+IR较无CD4+IR的患者具有更好的OS（UMC/PMC，61％vs 20％，P=0.04；MSK，75％vs 33％，P=0.12）。无CD4+IR与aGVHD患者NRM显著升高（74％vs 12％;P＜0.001），并与不良OS（24％vs 78％;P＜0.001）相关。

该研究表明，早期CD4+IR是效预测发生中至重度aGVHD患者预后的可靠标志物。

本周专家视角：aGVHD是导致Allo-HSCT后患者死亡的主要原因之一。近年来aGVHD的研究主要围绕有效的预防策略以及简单可靠的预测预后相关的标志物，但到目前为止均未有突破性进展。既往有小样本研究显示，早期CD4+IR的情况能预测患者Allo-HSCT后的生存情况。近日一项包含591例儿童患者的回顾性研究进一步证实早期CD4+IR的情况可有效预测aGVHD患者预后。但由于其回顾性研究，证据级别及临床拓展性均存在限制，期待大样本前瞻性研究进一步证实早期CD4+IR情况在aGVHD患者中预测预后的价值。

>>>> 3.Leukemia：发生第二肿瘤的原发性非霍奇金淋巴瘤患者的预后与第二肿瘤的类型相关。

近日有研究者分析了来自欧洲十九家中心在1980年至2010年期间明确诊断第二恶性肿瘤（SMN）的189例原发性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的相关数据，其结果发表在Leukemia杂志。

根据数据结果将SMN分为五个亚组：（1）髓样肿瘤（N=43，23％）；（2）淋巴样肿瘤（N=51，27％）；（3）上皮组织来源的恶性肿瘤（N=48，25％），（4）中枢神经系统（CNS）肿瘤（N=19，10％）以及（5）“其他”SMNs（N=28，15％）。189例原发性NHL患者诊断为SMN后的5年OS率为56±4％。对于患有髓样和淋巴样肿瘤、上皮组织来源的恶性肿瘤、CNS肿瘤和“其他”SMNs的患者，5年OS率分别为38±8％，59±7％，79±8％，34±12％和62±11％（p＜0.0001）。此外，发生SMN的儿童NHL预后与SMNs的亚型相关，其中SMN为上皮组织来源的恶性肿瘤、淋巴样肿瘤预后好，而其他SMNs（如髓样肿瘤和CNS肿瘤预后很差。

该研究显示，原发性NHL患者诊断为SMN后的5年OS率与SMNs的亚型相关。

本周专家视角：随着新药的不断问世，淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和NHL患者的疗效得到显著提高，生存期也显著延长。由于治疗相关的远期毒副作用，很多淋巴瘤患者在治疗后的长期生存过程中会发生SMN，那么对于发生SMN患者的临床特征和预后如何呢？目前关于发生SMN的原发性NHL患者的数据很少，尤其是儿童患者。
近日有研究者在Leukemia杂志上报道了相关的分析数据，让我们对发生SMN的原发性NHL患者的特征及预后有了直观的了解。提高我们大家对原发性NHL患者在后期随访过程中对SMN的关注度。

>>>> 4.Leukemia：POLLUX试验深度分析证实达雷妥尤单抗的免疫调节作用机制为免疫效应增强。

有研究者评估了达雷妥尤单抗对复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者全血样本中免疫细胞的影响，其结果近日发表在Leukemia杂志。

该研究采用流式细胞术分析POLLUX试验中，使用达雷妥尤单抗联合来那度胺、地塞米松（D-Rd）和Rd治疗的R/R MM患者，包括基线时和治疗2个月后的全血样本的免疫细胞。该研究结果证实了D-Rd治疗可减少R/R MM患者中NK细胞。另外，持久存在的NK细胞在表型上是不同的，其中HLA-DR、CD69、CD127和CD27的表达增加。在使用D-Rd治疗获得的深度缓解的患者中，T细胞的比例优先增加，其中CD8+的T细胞比例高于CD4+的T细胞比例。CD8+的T细胞的扩增与克隆性相关，表明D-Rd治疗使患者产生适应性免疫反应。D-Rd治疗导致的效应记忆T细胞的增加比例更高。

该研究证实了达雷妥尤单抗的免疫调节的作用机制（MOA）为可增强患者免疫反应、减少NK细胞。

本周专家视角：靶向CD38的单克隆抗体达雷妥尤单抗的问世，显著的提高了R/R MM患者的疗效，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗MM。达雷妥尤单抗在MM中的作用除了直接的抗肿瘤作用还有免疫调节作用，但关于其免疫调节作用的具体机制尚未明确。既往有I/II期临床研究（GEN501/SIRIUS试验）显示达雷妥尤单抗的新型免疫调节作用机制（MOA）为，可增强免疫反应、减少NK细胞，并且不影响达雷妥尤单抗治疗MM的疗效或安全性。

近日，研究者分析了一项前瞻性、多中心、随机对照的III期临床研究POLLUX试验中使用D-Rd和Rd治疗的R/R MM患者中治疗前后全血样本中免疫细胞的变化情况，该研究结果证实了达雷妥尤单抗的免疫调节的作用机制（MOA）为可增强患者免疫反应、减少NK细胞。为进一步了解基于达雷妥尤单抗治疗后的免疫细胞变化和激活状态提供了基础。

>>>> 5.Leukemia：来那度胺联合R-CHOP治疗能克服non-GCB DLBCL中的高风险亚组患者的不良预后。

研究者评估了R2-CHOP（来那度胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）在非生发中心来源（non-GCB）的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的高风险亚组患者中的疗效,其结果近日发表在Leukemia杂志。

研究者通过将DNA和基因表达数据与临床预后数据相结合，确定了non-GCB DLBCL患者的高风险亚组，其特征是能够维持炎性环境的基因组改变和特性性表达。这些基因组突变改变包括PIM1、SPEN和MYD88（L265P）以及包括NF-κB、IRF4和JAK-STAT途径参与的特性性表达，均与细胞增殖信号相关，并且在R-CHOP治疗预后不佳的患者中表达更丰富。但是，当将免疫调节剂来那度胺加入R-CHOP（R2-CHOP）时，能改善具有这些高风险突变患者的不良预后。

该研究表明，R2-CHOP治疗能克服non-GCB DLBCL中的高风险亚组患者的不良预后。

本周专家视角：DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，同时也是一类异质性非常强的疾病，R-CHOP方案作为DLBCL的一线治疗仅能治愈近60%的患者。近年来虽然不断有DLBCL的新药问世，但R-CHOP的一线治疗地位仍为被动摇，同时也说明其一线治疗疗效并未得到改善。

近日Leukemia杂志上的一项研究，首次报道了non-GCB DLBCL患者中与炎性环境基因组改变和特征性表达相关的高风险亚组，并且使用R2-CHOP治疗能克服其不良预后。该研究结论可以转化为临床应用，有效识别non-GCB DLBCL患者中的高风险亚组，将从R2-CHOP疗法中获益。

>>>> 6.Annals of Oncology：基线PET/CT的两个病变之间的最大距离和代谢肿瘤体积能更精准地对弥漫大B细胞淋巴瘤进行风险分层。

有研究者分析了基线正电子发射断层扫描（PET）参数-两个病变之间的最大距离（Dmax），与DLBCL患者预后的关系，其结果近日发表在Annals of Oncology杂志。

该研究在REMARC试验的DLBCL患者分析了Dmax与代谢肿瘤体积（MTV）的互补性。结果显示，基线时SDmax的高低显著影响DLBCL患者的无进展生存期（PFS）（P＜0.0001）和OS（P=0.0027）。其中基线时SDmax＞0.32 m-1（N=82）的患者的4年PFS率和OS率分别为46％和71％，而基线时SDmax≤0.32 m-1的患者的分别4年PFS率和OS率为77％和87％。进一步分析显示，基线时高SDmax和高MTV是DLBCL患者PFS（分别为P=0.0001和P=0.0010）和OS（分别为P=0.0028和P=0.0004）的独立预后因素。结合基线MTV和SDmax可以将DLBCL患者分为三个风险组，二者均不高（N=109）、其中一个高（N=122）和两个均高（N=59），各组患者PFS和OS具有显著差异（PFS和OS均P＜0.0001），三组患者的4年PFS率分别为90％、63％、41％，4年OS率分别为95％、79％、66％。

该研究表明，基线PET参数中的SDmax是一个简单指标，反应DLBCL的扩散情况，可与反应肿瘤负荷的基线MTV参数相互补充，或能更精准的预测DLBCL患者的预后。

本周专家视角：PET/CT引入淋巴瘤中使得淋巴瘤进入了影响学的精准评估时代，多维尔5分法在疗效判断中的应用大大提高了淋巴瘤尤其是霍奇金淋巴瘤和DLBCL等亚型治疗后疗效判断的准确性。但目前已经应用在临床实践中的基线PET/CT的参数并无法准确地预测DLBCL患者的预后。REMARC试验纳入了290例60-80岁的DLBCL患者：91％处于晚期，71％的国际预后指数（IPI）≥3。近日有研究者将基线PET参数中的SDmax和MTV结合，能很好的将该研究中患者进行风险分组。由于其获得途径简单，临床可操作性强，将有望与现有预后分层系统结合，更精准地预测DLBCL患者的预后，从影像学角度助力实现DLBCL的精准诊疗。

>>>> 7.新药：全人源BCMA CAR-T被纳入拟突破性治疗品种。

中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，驯鹿医疗和信达生物联合开发的全人源BCMA嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品CT103A被纳入拟突破性治疗品种，拟用于治疗R/R MM。CT103A以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3z激活结构域，该产品具有强有力和快速的疗效，并有突出的持久性。

本周专家视角：对于R/R MM患者，高剂量BCMA CAR-T细胞治疗可能使其获得更好的缓解，但伴随的不良事件也会更严重。此外，一旦病情再次恶化，CAR-T细胞的再回输是无效的。CT103A的开发旨在解决这一难题。此次CDE最新公示，其拟纳入突破性治疗品种，拟定适应证为：R/R MM。我们期待其在R/R MM患者中能取得突破性的进展。

专家简介
王亚非教授
 博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

参考资料：
[1].Geoffrey L Uy,Ibrahim Aldoss,Matthew C Foster,et al.Flotetuzumab as salvage immunotherapy for refractory acute myeloid leukemia.Blood.2021 Feb 11;137(6):751-762.[2].Coco de Koning,Susan Prockop,Ichelle van Roessel,et al.CD4+T-cell reconstitution predicts survival outcomes after acute graft-versus-host-disease:a dual-center validation.Blood.2021 Feb 11;137(6):848-855.[3].Andishe Attarbaschi,Elisa Carraro,Leila Ronceray,et al.Second malignant neoplasms after treatment of non-Hodgkin's lymphoma-a retrospective multinational study of 189 children and adolescents.Leukemia.2021 Feb;35(2):534-549.[4].Tineke Casneuf,Homer C Adams 3rd,Niels W C J van de Donk，et al.Deep immune profiling of patients treated with lenalidomide and dexamethasone with or without daratumumab.Leukemia.2021 Feb;35(2):573-584.[5].Keenan T Hartert,Kerstin Wenzl,Jordan E Krull,et al.Targeting of inflammatory pathways with R2CHOP in high-risk DLBCL.Leukemia.2021 Feb;35(2):522-533.[6].A-S Cottereau,M Meignan,C Nioche,et al.Risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma using lesion dissemination and metabolic tumor burden calculated from baseline PET/CT.Ann Oncol.2020 Dec 3;S0923-7534(20)43174-6.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：医学界血液频道

责任编辑：Amelia

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