AML新药治疗虽好，不良反应如何处理？｜ASH学习笔记

Original 血液肿瘤教研室医学界血液频道 2021-12-24

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AML各类新药不良反应处理集锦，还不赶紧来学习！

本文导读

近期，急性髓系白血病（AML）的多种新型靶向疗法的出现给患者带来了新希望，但同时也给AML的治疗带来了新的挑战。如何将临床试验的结果转化为真实世界个体患者结局的改善，这需要深入了解及更好地管理药物的不良事件（AE）。本文主要介绍了目前已经获批的、针对AML特异性和非特异性突变的新型靶向药物相关的独特AE。

FLT3酪氨酸激酶抑制剂

笔记1：

Midostaurin（米哚妥林）已获批与化疗联合用于治疗初诊AML，需要关注的AE包括肺炎、恶心/呕吐、腹泻、发烧、粘膜炎、感染、以及心血管疾病（年龄在60-70岁的患者）。

1.1 米哚妥林
米哚妥林是一种广谱的FLT3抑制剂，其联合7+3的诱导治疗和联合阿糖胞苷的巩固治疗，可显著改善18至60岁初诊FLT3突变型AML患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。米哚妥林与严重的胃肠道AE有关，导致其剂量从最初的100mg bid连续28天，降至目前推荐的50mg bid连续14天（第8-21天）。
对于70岁以下的初诊AML患者，将米哚妥林添加至一线治疗能改善患者的EFS。但是，在老年患者的治疗中，米哚妥林与心血管疾病（22％）和肺部AE（主要是肺炎）有关。此外，由于胃肠道毒AE和感染，大多数患者不能完成计划12个月的米哚妥林维持治疗。
针对上述AE建议将米哚妥林与食物同服，并在每次服药前服用止吐药。应在用药期间每周检查1次心电图（ECG），以监测QTc间期，应避免任何可能延长QTc间期的伴随用药，如唑类和氟喹诺酮类药物。患者出现威胁生命的心脏事件和药物引起的间质性肺炎时应立即停药。另外，推荐所有计划使用米哚妥林治疗的初诊AML患者常规进行基线胸部CT扫描。

笔记2：Gilteritinib已获批用于治疗复发/难治性（R/R）AML。值得关注的AE包括肝功能不全、发热、可逆性脑病综合（PRES）、分化综合征（DS）、肌痛/关节痛、疲劳和水肿。

1.2 Gilteritinib
Gilteritinib是新一代的口服FLT3抑制剂，对FLT3和AXL-1激酶具有特异性的抑制作用。
一项随机对照的III期临床试验结果显示，Gilteritinib较常规化疗，包括高强度（米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷）和低强度（阿扎胞苷）方案相比，显著改善R/R AML患者的总有效率（ORR）和OS。
既往研究显示开始Gilteritinib治疗后，患者会出现明显的全血细胞减少和相应的症状，因此建议在治疗期间每周监测1次血常规。其他AE包括肝功能异常、发烧、肌痛/关节痛、疲劳、粘膜炎、水肿、皮疹和腹泻。
建议患者在开始Gilteritinib治疗之前，第1周期治疗的第8和15天、第2和第3周期治疗前以及其他治疗周期中进行ECG检查，当QTc间期延长＞500 ms时，建议中断治疗。当患者转氨酶（AST/ALT）升高超过5倍正常值上限（ULN），总胆红素水平高于3倍ULN或有胰腺炎的证据时，也应暂时中断治疗。
需要额外关注Gilteritinib两种罕见但严重的AE（SAE），一种是DS，占3％。DS最早可能在开始治疗后2天出现，最迟可能在治疗后75天后出现。主要处理方法为：10mg 地塞米松每12小时静脉或口服1次，持续至少3天。如果使用类固醇治疗48小时后仍发生危及生命的并发症和/或临床恶化，则应立即停用Gilteritinib。另一种是罕见的神经系统并发症PRES，占1％，症状包括癫痫发作和急性的精神状态改变，确诊通过磁共振成像（MRI），患者一旦发生需要永久停用Gilteritinib。

BCL2抑制剂

笔记3：BCL2抑制剂——维奈克拉（Ven）联合去甲基化药物（HMAs）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）的组合治疗方案已经改变了老年、“unfit”初诊AML患者的治疗格局。需要关注的AE包括骨髓抑制、肿瘤溶解（TLS）、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症和感染。

尽管Ven联合HMAs/LDAC可提高各种突变亚组AML患者的ORR，且中位OS超过1年，但在体弱的患者中，治疗相关的毒性仍是临床医生主要担心的问题。
一项Ib期临床试验结果显示，Ven联合HMA最常见的SAE是中性粒细胞减少症导致的发热（FN，43％）、白细胞减少症（31％）、贫血（25％）、血小板减少症（24％）、中性粒细胞减少症（17％）和肺炎（13％）。任意级别的感染发生率高达75%，其中3至4级感染发生率为45%，最常见的感染是肺炎。感染也是导致使用该治疗方案患者死亡的主要AE。
鉴于Ven治疗相关的肺炎可能威胁患者生命，建议所有AML患者在启动Ven治疗前常规行胸部CT检查，并在初始或后续CT中出现可疑情况时予以抗生素和抗真菌药物治疗。当患者需伴随使用CYP3A4抑制剂时，推荐调整Ven的剂量：与泊沙康唑或伏立康唑（强效CYP3A4抑制剂）合用时需减量为70-100mg，与艾沙康唑（中度CYP3A4抑制剂）合用时需减量为200mg。

TLS仍是基于Ven方案治疗所存在的主要问题，若患者白细胞（WBC）＞25 000/μL，则需要在开始治疗前使用羟基脲；且在Ven治疗的最初3-5天中，所有患者均需接受频繁的实验室检查、静脉补液和别嘌呤醇治疗。目前建议在首次使用Ven时逐步递增剂量（即100 mg-200 mg-400 mg-600 mg）。
Ven联合HMA/LDAC治疗相关的严重骨髓抑制（ANC＜500/μL或血小板＜10000-20000/μL）可持续数天至数周。目前有两种方法来缓解维奈克拉联合HMA/LDAC方案导致的血细胞减少症：（1）缩短维奈克拉的治疗时间而无需降低用药剂量，第1阶段从28天缩短至21天或第1阶段从21天缩短至7-14天，以最大程度地降低患者血细胞减少症的发生；（2）将HMA剂量减少33％-50％和/或将HMA的间隔时间从4周延长至5周。

IDH1和IDH2抑制剂

笔记4：使用IDH抑制剂需要关注的AE包括：DS、QTc间期延长、血细胞减少症、高白细胞症、间接胆红素水平升高和GuillainBarr´e综合征。

Ivosidenib和Enasidenib分别为IDH1和IDH2的口服小分子抑制剂。
前期临床试验结果显示，使用Ivosidenib和Enasidenib治疗AML，大约20％-25％的患者会出现白细胞增多症和具有临床症状的DS；5％-6％的患者会出现危及生命的AE。

当患者出现DS时，首选措施是立即使用静脉或口服10mg地塞米松每天2次，持续至少3天；对于有临床症状的白细胞增多症则需应用羟基脲和/或白细胞去除术。如果使用上述处理措施48小时后仍发生危及生命的并发症和/或临床恶化，则应立即停用Ivosidenib和Enasidenib。
接受Enasidenib治疗的患者中，超过1/3会出现无症状的间接胆红素水平升高，通常为自限性。接受Ivosidenib治疗的患者中，有25％会出现QTc间期延长（＞450 ms），其中10％的患者QTc间期延长＞500 ms，因此在第1个治疗周期的前3周应每周进行1次ECG监测，后续治疗期间应每月监测。另一种需要永久停用Ivosidenib的罕见并发症（1％）为GuillainBarr´e综合征。

Sonic Hedgehog抑制剂（Glasdegib）

笔记5：Glasdegib获批与LDAC联合用于治疗老年和/或“unfit”的AML患者。需要关注的AE包括疲劳、发热、中性粒细胞减少症、呼吸困难、贫血、消化不良、厌食、QTc间期延长。

Glasdegib是一种Sonic Hedgehog抑制剂，联合LDAC与LDCA单药相比显著改善了患者的CR率（17.0％vs 2.3％）和OS（8.8 vs 4.9个月；P=0.0004）。该方案适用于使用基于Ven方案治疗存在高风险的并发症（如感染、出血），尤其是具有多种合并症和基线全血细胞减少以及要求全程在门诊治疗的患者。

Glasdegib常见的AE为肌肉痉挛（20％）、听觉/味觉不良（味觉丧失或改变，24％）、头发稀疏或脱落（10％）和疲劳。其他AE包括贫血、出血、FN、水肿、血小板减少、恶心、呼吸困难、便秘和皮疹。5％的患者出现QTc间期延长＞500 ms。对于威胁生命的心律失常，以及严重中性粒细胞减少或血小板减少症持续超过42天的患者，应永久停用Glasdegib。

CD33抗体偶联药物

笔记6：Gemtuzumab Ozogamicin需要关注的AE包括肝功能不全、静脉闭塞性疾病（VOD/SOS）、发热、骨髓抑制和输注反应。

Gemtuzumab Ozogamicin已获批与7+3化疗联合用于治疗初诊CD33+且预后良好和预后中等的AML患者。在美国其单药还可用于治疗“unfit”的初诊AML和R/R AML患者。
治疗相关的AE主要包括VOD/SOS、血小板恢复时间延长、严重的出血以及输注期间和输注后24小时内输液反应。因此在每次用药前应预防输液反应（即予以对乙酰氨基酚，苯海拉明和皮质类固醇），并在用药前后严密监测患者生命体征。患有已知的肝功能不全和进行异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）前2个月应避免使用Gemtuzumab Ozogamicin。任何危及生命的过敏反应和VOD均应永久停用该药物。

小结

AML在经过40年的传统7+3方案治疗后，目前有多种可供选择的新型靶向药物。但这些具有独特作用机理的新药，同时也具有独特的AE。详细了解新药的AE，明确何时需要减量及停止治疗，能帮助临床医生在延长AML患者生存时间和保持生活质量之间取得平衡。

参考资料：
1.Eunice S Wang,Jeffrey Baron.Management of toxicities associated with targeted therapies for acute myeloid leukemia:when to push through and when to stop.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):57-66.2.Perl AE,Martinelli G,Cortes JE,et al.Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML.N Engl J Med.2019;381(18):1728-1740.3.Norsworthy KJ,Mulkey F,Scott EC,et al.Differentiation syndrome with ivosidenib and enasidenib treatment in patients with relapsed or refractory IDH-mutated AML:a U.S.Food and Drug Administration systematic analysis.Clin Cancer Res.2020;26(16):4280-4288.4.Wang ES,Aplenc R,Chirnomas D,et al.Safety of gemtuzumab ozogamicin as monotherapy or combination therapy in an expanded-access protocol for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia.Leuk Lymphoma.2020;61(8):1965-1973.