喜忧参半，长路漫漫！看张会来教授谈淋巴瘤领域PD-1抑制剂的应用现状与前景！

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免疫检查点抑制剂在哪些淋巴瘤的治疗应用中更有“前途”？

第七届苏州淋巴瘤高峰论坛于2021年3月26日在苏州隆重召开，大咖云集，群英荟萃。在3月27日主会场，天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任张会来教授为我们带来了PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤中应用相关精彩报告。

程序性死亡受体-1（PD-1）是重要的免疫检查点，因此，利用抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体可阻断PD-1/PD-L1信号通路，目前这一应用已在多种实体瘤中显现出卓越的抗肿瘤疗效。本次报告中，张会来教授结合PD-1/PD-L1相关通路药物在经典霍奇金淋巴瘤（cHL）与非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最新临床进展分享其经验与见解。

图1：PD-1/PD-L1与肿瘤免疫逃逸机制

淋巴瘤诊治多元发展，挑战与机遇并存

会议中，张会来教授首先就免疫检查点在淋巴瘤中的研究展望分享了看法，先来一睹为快：

1.积极探寻免疫分子新通路和肿瘤免疫逃逸新机制；

2.突破淋巴瘤耐药机制，如冷肿瘤与热肿瘤的免疫微环境差异对PD-1/PD-L1抑制剂的影响；
3.寻找淋巴瘤真正有效的生物标记物以克服淋巴瘤强异质性问题，目前具有潜力的标记物包括：组织样本PD-L1、微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）及肿瘤突变负荷（TMB）等；
4.扩大治疗的适应证，攻克临床应对淋巴瘤超进展的难题，提高患者生存率；
5.挖掘更多的免疫抑制点加入到淋巴瘤治疗中，如LAG-3、CD47等；
6.探索联合治疗的新方案和新思路，如PD-1/PD-L1抑制剂与去甲基化药物地西他滨的联合。

PD-1抑制剂在cHL和PMBCL中单药/联合治疗疗效佳，潜力大

一项头对头研究比较了PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab，n=151)和CD30单抗Brentuximab vedotin（BV，n=153）治疗复发或难治性cHL（R/R cHL）的疗效和安全性。

对于这项国际多中心开放性临床III期研究，张会来教授表示：“就主要终点无进展生存期（PFS，含移植后临床和影像学数据）和次要终点无进展生存（PFS）（不含移植后临床和影像学数据）、总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）来看，无论患者既往治疗线数是仅1线还是≥2线，帕博利珠单抗的疗效均优于BV。”

图2：帕博利珠单抗和BV各自主要终点和次要终点PFS情况

“而就安全性而言，帕博利珠单抗和BV在既往不同治疗线数患者中治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相当，未观察到非预期的安全信号。在既往仅接受1线治疗患者中，帕博利珠单抗和BV组3-5级TRAEs发生率分别是3.7%和29.6%。”张教授表示。

图3：帕博利珠单抗和BV组各自TRAEs发生率

在另一项帕博利珠单抗联合GVD作为二线治疗用于R/R cHL的临床II期单臂研究（入组n=39，可评估n=37）中，治疗2-4周期后，患者ORR为100%，完全缓解率（CRR）为95%，95%患者成功桥接自体造血干细胞移植（ASCT），并在移植后中位随访11.2个月，未发现任何患者出现疾病进展。张会来教授表示：“帕博利珠单抗联合GVD作为R/R cHL患者二线治疗，缓解率高、耐受性良好，是药物治疗至ASCT的有效桥接。”

图4：帕博利珠单抗联合GVD二线治疗R/R cHL研究方案

不仅可作为桥接治疗，PD-1抑制剂还可以用于淋巴瘤的巩固治疗。另一PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）联合BV用于高危R/R cHL患者异基因造血干细胞移植（AHCT）后巩固治疗的研究纳入了59名原发难治性HL患者，其中6例患者在AHCT后未达到CR[均为部分缓解（PR）]，接受BV-Nivo治疗后5例转为CR，1例仍为PR[未达到疾病进展（PD）]。

张教授称：“这说明BV-Nivo是高危R/R HL患者AHCT后一种有前景的巩固治疗方案，且具有较好的安全性。”

图5：BV-Nivo用于高危R/R cHL患者AHCT后巩固治疗试验设计

另外，纳武利尤单抗联合（A组）或序贯（B组）AVD（阿霉素、长春碱、达卡巴嗪）治疗早期预后不良cHL的研究数据已更新，两组治疗效果相近，而序贯治疗的安全性更好，TRAEs发生率低。张教授强调：“纳武利尤单抗联合或序贯AVD治疗或可成为早期预后不良cHL-线治疗方案，且安全性可控。但甲减是最常见的与纳武利尤单抗相关的晚期毒性，部分患者需谨慎用药。”

表1：纳武利尤单抗联合（A组）或序贯（B组）AVD治疗早期预后不良cHL研究结果

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是PD-1抑制剂在淋巴瘤获批的第二个适应证，此前，研究人员认为PMBCL与cHL遗传学背景相近，普遍存在PD-L1（9p24.1）异常。

对于这两种获批的PD-1抑制剂，张教授认为：“帕博利珠单抗治疗R/R PMBCL的3年随访结果更新，显示中位随访43.1个月，76%患者DoR＞36月，时间较长是其优势。”

纳武利尤单抗联合CD30单抗治疗R/R PMBCL，中位随访11.1个月，评估结果ORR为73%，CR为37%。张教授认为：“纳武利尤单抗和BV之间可能存在协同效应，且具有强抗肿瘤活性，应该考虑作为桥接治疗。

但是，由于以上两种方案价格比较昂贵，中国患者可及性不高，”因而张会来教授更支持由韩为东教授牵头主持的PD-1抑制剂联合化疗药物（吉西他滨、长春瑞滨、多柔比星，GVD）的方案治疗R/R PMBCL，对此张会来教授表示“这一方案效果并不亚于其他方案，甚至在CRR有更好的表现（55.6%）。”

图6：韩为东教授研究，PD-1抑制剂联合GVD方案治疗复发难治性PMBCL效果展示

PD-1抑制剂治疗NHL效果不尽人意，难题待破

除了cHL和PMBCL，PD-1/PD-L1抑制剂在其他淋巴瘤中表现如何呢？

张教授总结：“在T细胞淋巴瘤（T-NHL）中，不同PD-1/PD-L1抑制剂单药在复发难治性外周T细胞性淋巴瘤（R/R PTCL）中，总体ORR达17%-36.3%，CRR达0%-27%，PFS为2.5-3.2个月，总的来说，抗肿瘤活性并不佳。”

表2：PD-1/PD-L1抑制剂单药在R/R PTCL中研究汇总

“信迪利单抗治疗R/R NK/T淋巴瘤的临床研究（ORIENT-4）扩展随访的结果显示，该药明显延长了患者生存，但样本量仅28例，仍需更多研究数据支持。”张教授表示。

张教授谈到：“近年来，天肿淋巴瘤科对PD-L1在NK/T淋巴瘤转化进程的研究也有做出一些成果，并发现了PD-L1与ERK共同参与了NK/T淋巴瘤的发生发展。其表达越高、患者分期越晚。而血浆PD-L1水平越高，NK/T淋巴瘤患者经一线治疗后ORR越低。血浆PD-L1水平与组织匹配度极高。但这是否可作为患者预后不良的生物标志物，仍有待进一步研究。”

图7：PD-L1与ERK表达水平与NK/T淋巴瘤患者临床特征的关系

而对于PD-1/PD-L1抑制剂单药在B细胞淋巴瘤（B-NHL）治疗中的表现，张教授表示：

“5年来进展有限，PD-1/PD-L1抑制剂单药在B-NHL整体并未取得突破，但尽管如此，这些初步尝试为研究人员的未来探索厘清了方向：

PD-1/PD-L1抑制剂的应用转向某些特定类型B-NHL，如PMBCL、原发睾丸淋巴瘤（PTLs）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤、富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤，并在其中显现出了积极信号;

PD-1/PD-L1抑制剂的应用转向某些特定阶段，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）发展到Richter's综合征时期;
PD-1/PD-L1抑制剂的应用转向联合治疗（如与CD20单抗等联合），这对于部分免疫微环境丰富的B细胞淋巴瘤可能产生协同作用，从而带来积极的效果。”

张教授还补充：“除外PD-1/PD-L1免疫逃逸，我们在其他促进肿瘤生长的新机制中也取得了发现：2015年，我们发现PD-L1与p-AKT在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）组织中表达正相关且PD-1/PD-L1可直接激活AKT/mTOR癌基因信号通路；在2020年，我们发现DLBCL肿瘤细胞PD-L1表达与JAK/STAT信号通路活化相关；另外，B-NHL的免疫微环境与免疫检查点的各类受体也可能起了重要作用，这说明免疫逃逸机制可能只是肿瘤发生发展的部分机制，其背后还有更多复杂原因。”

小结：张会来教授作为淋巴瘤领域专家，在本次报告中对PD-1/PD-L1抑制剂的成功及失败经验做出了总结，同时也对未来发展发向作了深入浅出地讲解。PD-1抑制剂在cHL和PMBCL治疗中疗效喜人，并可以在多治疗阶段中发挥作用。而针对PD-1/PD-L1抑制剂的在T-/B-NHL治疗中的颓势，张会来教授也强调了PD-1抑制剂联合用药的重要性，并呼吁更多地从NHL发生发展机制继续深入挖掘和探索。

专家简介

张会来 教授

• 肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

• 现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任

• 主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
• 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委
• 中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
• 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员
• 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
• 天津市血液病质控中心副主任委员
• 天津市医师协会血液医师分会副会长
• 曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项
• 主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目
• 《中华血液学杂志》、Hematological Oncology、Blood Research等国内外期刊杂志编委
• 以第一或通讯作者在Blood、International Journal of Cancer、Leukemia&Lymphoma、Medical Oncology、Oncotarget等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著四十余篇
• 从事肿瘤内科临床工作23年，专注于恶性淋巴瘤分子诊断和个体化治疗研究

本文首发：医学界血液频道

本文作者：遣之 萝卜秃

本文审核：张会来教授

责任编辑：Amelia

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