这一类骨髓增生异常综合征，血液科医生该怎么治？｜ASH学习笔记

Original 血液肿瘤教研室医学界血液频道 2021-12-24

收录于话题 #ASH学习笔记 39个

*仅供医学专业人士阅读参考

对于MDS的诊疗，你了解多少？欢迎评论区留言！

本文导读

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，其中国际预后积分系统/修订版（IPSS-R）积分≤3.5分的患者定义为较低危MDS。较低危MDS患者的主要治疗目标为改善生活质量、延长生存期，目前支持治疗仍然是这部分患者治疗的基石，那么较低危MDS患者如何治疗呢？

较低危MDS患者的治疗模式和药物

笔记1：

对于非输血依赖、生活质量尚佳的较低危MDS患者，建议定期观察、维持输血。
对于输血依赖的患者可以使用药物治疗，主要为促进红细胞生成药物（ESA），ESA治疗不适用或无效的患者可考虑罗特西普。

一项入组130例较低危MDS患者的随机双盲、安慰剂对照研究评估了促红细胞生成素（EPO）的有效性和安全性。患者按照2:1的比例随机接受450IU/kg/周的EPO或安慰剂24周，主要终点为24周的红细胞反应(ER)。结果显示，EPO组和安慰剂组的ER（IWG-2006标准）分别为45.9%和4.4%（P＜0.001）。与安慰剂相比，EPO降低了红细胞输血量并延长了首次输血时间，该研究表明EPO可显著改善较低危MDS患者的贫血结局。

一项入组147例轻度输血依赖（42%）和非输血依赖（58%）较低危MDS患者的临床试验评估了达依泊汀α（DARBO）的有效性和安全性。患者以2:1的比例随机分配至DARBO治疗组（每3周500μg或增加至每2周500μg）及安慰剂组。在最初的24周（研究的双盲阶段）内DARBO治疗组输血发生率为36%，安慰剂组为59%（P=0.008），治疗组患者中仅14.7%的患者获得血液学进步，而安慰剂组为0%（P=0.016），两组患者的生活质量差异无统计学意义（P＞0.05）。但在研究的48周（开放标签阶段），DARBO治疗组的血液学进步比率上升至35%，反应持续时间平均为235天。
一项入组1698名非del(5q)较低危MDS患者的国际回顾性研究显示，红细胞对ESA治疗的反应为61.5%，中位反应持续时间为17个月。在1147例ESA治疗失败的患者中，653例为原发性失败，494例为反应后复发。ESA治疗失败与急性髓系白血病（AML）进展高风险相关，然而这并没有转化为总生存（OS）的差异。该研究中450例（39%）患者接受二线治疗，194例接受去甲基化药物（HMAs），148例接受来那度胺（LEN），108例接受其他治疗（MISC），而697例仅接受红细胞输注。接受HMAs、LEN和MISC的患者5年AML累积发生率分别为20.3%、20.3%和11.3%（P=0.05），其5年OS分别为36.5%、41.7%和51%（P=0.21）。在校正年龄、性别、修订的国际预后评分系统评分和ESA治疗失败进展的多变量分析中，三组间OS无显著差异。该研究显示EAS治疗失败后最常用的二线治疗（HMA和LEN）没有改善OS，且ESA治疗的早期失败与AML进展高风险相关。
一项入组229例较低危输血依赖MDS-RS患者的随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验以2：1的比例接受罗特西普或安慰剂治疗。其中大多数患者伴SF3B1突变，且使用ESA治疗失败或因EPO水平较高不适合使用ESA治疗。该研究的主要终点为脱离输血持续8周或更长时间，经罗特西普治疗后脱输率可达38%，而安慰剂组仅为13%（P＜0.001），其治疗反应的中位持续时间为31周（21-41周）。另外，罗特西普组和安慰剂组的不良事件发生率相当。

笔记2：对于重度输血依赖的较低危MDS患者，当发现铁沉积引起器官衰竭证据后可以考虑铁螯合治疗，但它的使用仍需保持谨慎态度。

一项入组225例血清铁蛋白水平大于2247pmol/L的较低危MDS患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验评估了铁负荷过重患者的无事件生存期（EFS）和铁螯合剂的安全性。研究结果显示铁螯合剂组中位治疗时间为1.6年（0.5至3.1年），安慰剂组为1.0年（0.6至2.0年）。铁螯合剂组和安慰剂组中位EFS分别为3.9年和3.0年。不良事件发生率分别为97.3%和90.8%。

尽管该研究结果支持铁螯合剂用于铁负荷过重的较低危MDS患者，但是该研究存在一定的局限性：该临床研究从III期转变为II期研究，目标样本量从630人减少至210人，且治疗组之间有不同的随访，仍需进一步研究明确其疗效。

笔记3：LEN是输血依赖型del（5q）较低危MDS的标准治疗，而伴有TP53突变的del（5q）患者对其反应的可能性和持续时间降低。接受LEN治疗的非del（5q）输血依赖的较低危MDS患者建议联合应用EPO。

LEN用于del（5q）较低危MDS患者治疗的获批基于II期临床试验MDS-003，该研究对入组的148例输血依赖的较低危伴del（5q）MDS患者采用LEN治疗，结果显示2/3的患者（99例）经过24周治疗后能脱离输血。其中有85例患者具有细胞遗传学资料，73%有细胞遗传学反应（45%完全反应、28%部分反应），中位反应持续时间为2.2年。该研究长期随访发现单纯del（5q）患者具有更长的中位OS（3.9年），而合并其他细胞遗传学异常的患者仅2.7年。

E2905研究在205例不适合EPO或对EPO治疗无效的较低危非del（5q）MDS患者中比较了LEN和LEN+ESA的疗效，研究结果显示LEN+EPO组ER为28.3%，而LEN单药治疗组为11.5%。在136名完成16周治疗的患者中，ER为38.9%和15.6%（P=0.004）。与单药治疗相比，LEN+EPO治疗的客观缓解率（DOR）增加11个月（24个月和13个月）。

笔记4：血小板输注和血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）是较低危MDS患者血小板减少的一线治疗选择，对于原始细胞比例较高MDS患者(＞5%)应避免使用TPO-RA。

一项入组250例较低危MDS患者的II期临床研究评估了罗米司亭的疗效。该研究将患者以2:1的比例随机分配于治疗组和安慰剂组。与安慰剂组比较，治疗组患者出血及需要血小板输注比例较低。尽管该试验由于原始细胞过多可能增加转为白血病的风险被提前终止，但是两组间的PFS及转白率在5年随访中并无显著差异。

一项入组90例较低危MDS患者的II期随机对照临床试验评估了艾曲泊帕的疗效。该研究将患者按照2:1的比例随机分配到艾曲泊帕（50mg-300mg）组或安慰剂组。与安慰剂组相比，艾曲泊帕组患者出血事件显著降低（14%和42%），血小板应答率更高（47%和3%），中位反应时间为2周。然而约10%的患者出现了原始细胞的短暂升高，因此该研究建议对于原始细胞比例较高的MDS患者（＞5%）应避免使用TPO-RA。

笔记5：

对促造血治疗无效的年轻患者可以考虑免疫抑制剂；
对难治的患者可考虑去甲基化药物。

一项入组88例MDS患者的回顾性研究评估了抗胸腺细胞球蛋白（ATG）+环孢素（CSA）和支持治疗的差异，结果显示45例患者接受ATG+CSA治疗，43例患者接受最佳支持治疗。45例接受ATG+CSA治疗患者6个月后有13例出现血液学反应，而43例支持治疗患者中有4例出现血液学反应（P=0.0156）。中位持续时间为16.4个月，而最佳支持治疗组仅为9%（P=0.02）。

一项入组113例较低危MDS患者的II期随机临床研究评估了地西他滨和阿扎胞苷的疗效，患者随机分配使用地西他滨20mg/m²或阿扎胞苷75mg/m²，连用3天，每28天为一个周期。两组总反应率分别为70%和49%（P=0.03），细胞遗传学反应率分别为61%和25%（P=0.02），OS分别为20个月和13个月（P=0.10），且结果显示年龄可能是免疫抑制剂反应的预测因素。

笔记6：

较低危MDS患者若无有效治疗方案，可以考虑参加新药临床试；
对于较低危伴有高危细胞遗传学、严重全血细胞减少和重度输血依赖的适合移植的患者可以考虑行异基因造血干细胞移植（ALLO-SCT）。

国际专家小组认为对于较低危伴有高危细胞遗传学、严重全血细胞减少和重度输血依赖的适合移植的MDS患者可以考虑行ALLO-SCT；对于骨髓原始细胞≥10%的MDS患者在HSCT前进行细胞减量治疗，且前瞻性随机临床试验结果并不支持高强度预处理方案的使用。对ALLO-SCT后复发风险高的MDS患者，建议行预防性供者淋巴细胞输注。

结语

较低危MDS患者OS较长，因此治疗方案的选择和排序很重要。临床试验中针对特定基因的信号通路研发的新药有望使较低危MDS患者在未来的治疗中获益。

尽管MDS的细胞改变和生物学的异质性为开发新的临床治疗方法带来了重大挑战，同时也因缺乏良好的临床前体内模型受到限制，但是沉积10年后，罗特西普的获批同样令人兴奋，该领域的新药出现指日可待。

参考资料：
1.Carraway HE,Saygin C.Therapy for lower-risk MDS.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020(1):426-433.2.Fenaux P,Platzbecker U,Mufti GJ,et al.Luspatercept in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes.N Engl J Med.2020;382(2):140-151.3.List A,Dewald G,Bennett J,et al;Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion.N Engl J Med.2006;355(14):1456-1465.4.Theo de Witte,David Bowen,Marie Robin,et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML:recommendations from an international expert panel.Blood.2017;129(13):1753–1762.