新药时代，滤泡性淋巴瘤诊疗思路是否该更新迭代？看徐兵教授怎么说！｜第七届苏州淋巴瘤高峰论坛

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滤泡性淋巴瘤自然病程较长，临床表现呈惰性，初始治疗后易复发，使用传统的治疗方案多难以治愈。现阶段，哪些药物将成为滤泡性淋巴瘤未来治疗的新选择？来听徐兵教授的分享吧！

2021年3月26日，由北京生命绿洲公益服务中心主办、苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所承办的第七届苏州淋巴瘤高峰论坛在苏州市召开，来自厦门大学附属第一医院血液科的徐兵教授与大家分享了“新药时代滤泡细胞淋巴瘤的诊疗思路”。医学界血液频道综合整理了此次报道，以飨读者。

近年来，随着淋巴瘤领域研究取得了突飞猛进的发展，滤泡性淋巴瘤（FL）领域新药不断涌现，FL患者的生存率逐年提升，其五年生存率高达89%。在新药时代，血液科医生该如何紧跟时代步伐，制定更为有效FL治疗策略？

初诊FL：一线治疗方案再优化

▌ 初诊局限期FL患者的治疗策略

《2021版美国国立综合癌症网络（NCCN）B细胞淋巴瘤指南》^[1]（以下简称《指南》）推荐初诊局限期FL患者的治疗应以受累野放疗联合或不联合CD20单抗为主。此外，此次《指南》较前新增了对于腹腔内或肠系膜大包块等不适合放疗的局限期FL患者，推荐其使用免疫化疗。

▌ 初诊进展期FL患者的治疗策略

《指南》^[1]推荐初诊进展期FL使用CD20单抗联合苯达莫司汀、环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱和强的松（CHOP）/环磷酰胺、长春新碱和强的松（CVP）以及来那度胺序贯维持治疗。

徐兵教授进一步解释到，对于初诊进展期患者，Obinutuzumab较利妥昔单抗（R）有较大优势：GALLIUM研究^[2]发现，相比于利妥昔单抗，Obinutuzumab的应用可减少FL早期进展（p=0.003），Obinutuzumab组患者出现随机24个月内疾病的进展（PD）或因PD导致死亡（POD 24）风险较利妥昔单抗组患者降低了46.0%（25.0%-61.1%）。

在一线治疗选择方面，与利妥昔单抗联合CVP（R-CVP）或者利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）方案相比，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案更具优势：STiL-1研究^[3]和Bright研究^[4]均证明BR方案患者的无进展生存（PFS）优于R-CHOP（p=0.0072）。GALLIUM研究^[5]还发现，BR方案[客观缓解率（ORR）为79%]有效率与R-CHOP方案（ORR为88%）相近，均优于利妥昔单抗联合CVP方案（R-CVP）（ORR为71%）。同时，BR方案完全代谢反应（CMR）比例（77%）高于R-CHOP方案（69%），且BR方案在应用过程中，≥3级不良事件（AE）发生率低于R-CHOP方案。

但在某些特定人群中，R-CHOP方案较BR方案更优：在BR方案对比R-CHOP±R维持治疗初诊时PET-CT基线标准化最大摄取值（SUVmax）较高的FL患者的回顾性研究^[6]发现，初诊时SUVmax＞13的FL患者，R-CHOP方案可使其获得更高完全缓解（CR）率（p=0.02）。

徐教授总结，一般情况下，BR方案疗效优于R-CHOP方案，但在某些特定人群（如PETCT高SUVmax）中，R-CHOP方案效果可能更好。

“无化疗”治疗的优劣如何，取决于与何种化疗方案相比较：RELEVANCE研究^[7]中，“无化疗”R2方案与R-chemo（R-CHOP、R-B或R-CVP）相比，PFS和OS无显著性差异。但亚组分析显示，在PFS方面，R2方案与R-chemo、R-CHOP结果类似（HR分别为1.10和1.02），优于R-CVP方案（HR 0.58），但劣于R-B方案（HR 1.75）。

图1 RELEVANCE研究亚组分析

法国研究数据^[8]显示，与R-chemo方案相比，R2方案患者更易取得微小残留病（MRD）阴性，且不同治疗组间MRD阴性患者的PFS无显著差异。

R2长期随访数据更新^[9]显示，患者8年PFS为65%，8年OS为98%，POD 24为13%。

▌ 初诊进展期方案“再优化”

随后，徐兵教授介绍了初诊进展期FL方案“再优化”的四个策略：

• BR联合硼替佐米或来那度胺

• 利妥昔单抗联合磷酸肌醇激酶3抑制剂（PI3Ki）

• 利妥昔单抗联合伊莎佐米

• R2方案联合伊莎佐米。

徐教授认为，对于初诊局限期的FL患者，放疗仍是基石；对于进展期FL患者，CD20单抗联合化疗是治疗基石（各类一线方案之间并不具有OS改善的差异，不同临床医生可能根据不同临床情况以及患者意愿选择治疗方案）；R-PI3Ki有望成为一线治疗的方案，但其它“再优化”方案并不能显著提高患者的治疗有效率。

图2 ESMO指南对FL一线治疗的策略^[10]

难治复发性FL：初次复发治疗策略

▌ FL首次复发治疗策略选择

难治/复发FL患者启动治疗前需评估的问题^[11]：

1)重取活检——除外转化；
2)患者一般情况（年龄、体能状态等）；
3)疾病状态（GELF标准，高/低肿瘤负荷）；
4)既往接受的治疗方案（有/无接受免疫化疗）；
5)既往治疗缓解时间（有/无OD24）。

徐兵教授根据复发患者既往接受的治疗方案分析出以下治疗策略：

（一）对于既往未接受化疗的复发FL患者，治疗流程^[11]如下：

• 对于低肿瘤负荷的患者，可以选择利妥昔单抗等联合化疗；

• 对于高肿瘤负荷的患者，可能选择R/O Benda、R/O-CHOP或者R2。

（二）对于既往接受R-CHOP方案化疗的复发FL患者，使用Obinutuzumab联合苯达莫司汀（GB）方案效果仍较好^[12]。

（三）对于既往接受BR方案治疗的FL患者^[11]：

• 一般情况下，调整方案最常替换为R-CHOP，但目前尚无确切临床证据提示上述替代的有效性；

• 如果不是复发时间＜2y患者，可考虑重复BR方案；

• 还可以选择其它二线方案，如大剂量阿糖胞苷、含有铂类的化疗方案；

• 如果患者一线应用GA101，复发后如何选择CD20单抗尚无循证数据。

图3复发FL患者治疗流程

在传统化疗、利妥昔单抗联合依托泊苷、甲基强的松龙、顺铂、阿糖胞苷（R-ESHAP)方案挽救治疗的真实世界研究^[13]中，POD 24组与非POD 24组有效率以及中位PFS未见明显差异（p=0.109，p=0.794），R-ESHAP后，接受ASCT的患者与非移植组之间，PFS以及OS无显著性差异。

▌ 首次复发患者的巩固治疗

对于复发FL患者的巩固和维持治疗，应该选择CD20单抗维持还是自体移植呢？

对此，徐兵教授表示，目前研究仍未得到一致结论：根据一项Meta分析^[14]显示，利妥昔单抗维持治疗能改善复发FL患者的OS[HR 0.70，95%CI 0.54-0.91）]，但对一线治疗中已经接受CD20单抗维持治疗的患者，复发后经治疗再达缓解，其后续治疗是否仍需继续维持？对此，目前仍缺乏依据。自体移植在R时代具有争议，自体干细胞移植（ASCT）无法改善接受R方案治疗的复发性FL患者的PFS及OS，但也有研究^[15]提示ASCT对早期复发FL患者（＜1Y）带来OS获益。

徐教授总结，对首次复发的FL患者，治疗策略应根据之前的治疗方案、肿瘤负荷、身体状况等多因素进行个体化治疗选择^[11]（如下），一般二线方案推荐选择既往未使用过的方案，不建议采用较强的化疗药物或较新药物。

图4首次复发FL患者巩固治疗流程

难治复发滤泡淋巴瘤：三线及以上治疗策略

三线及以上的靶向药物有很多，如Zeste基因增强子同源物2（EZH2）抑制剂（Tazemetostat）、PI3K抑制剂（Parsaclisib，Umbralisib）、cereblon调节剂（Avadomide）、B细胞淋巴瘤/白血病2（Bcl-2）抑制剂（Venetoclax）、双特异性抗体（Mosunetuzumab）及PD-1抗体等。

徐教授详细介绍了各药物和治疗策略的进展：《指南》^[1]推荐EZH2抑制剂可用于：

①EZH2突变阳性，且接受过2线以上治疗的难治复发性FL患者。

②EZH2突变阴性，但无其它替代治疗选择的患者。

PI3K抑制剂的CR率低，且缓解持续时间（DOR）一般少于1年^[11]；《指南》^[1]推荐Umbralisib用于≥4线FL治疗；关于Avadomide（CC-122），研究^[16]显示患者ORR 67%，CR率47%，中位PFS 22.5月；另外，相关研究^[17]表明PD-1抗体的疗效不佳，推测FL免疫微环境是影响其疗效的因素之一。有研究者对难治复发性FL应用了异基因造血干细胞移植（Allo-SCT），其5年OS达61%，5年PFS达52%，5年累积复发率为29%^[18]。

图5患者三线及以上治疗流程

徐兵教授最后总结道，新药时代下，应重视FL的规范化、个体化治疗：

• 局限期治疗仍应以放疗±CD20单抗为主；

• 对于进展期FL患者，R2、BR/O以及R/O-CHOP方案地位稳固，R-PI3ki有望成为新的“无化疗”方案；

• 对于难治复发阶段的FL患者，应根据患者不同情况选择治疗方案；

• FL的靶向治疗仍是目前的研究热点，而嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗也是未来难治复发性FL探索方向之一。

参考资料：

[1] NCCN Guidelines Version2.2021.

[2] Haematologica June2019 104:1202-1208.

[3] Lancet.2013 Apr 6:381(9873):1203-10.

[4] Blood(2014) 123(19):2944-2952.

[5] J Clin Oncol.2018 Aug 10;36(23):2395-2404.

[6] Blood(2020) 136(Supplement 1) ：39-40.

[7] N Eng I J Med.2018 Sep 6; 379(10) :934-947.

[8] Blood Adv(2020) 4(14) :3217-3223.

[9] Blood.2021 Feb 25;137(8) :1124-1129.

[10] Ann Oncol.2021 Mar；32(3):298-308.

[11] Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020 Dec4；2020(1)：287-294.

[12] J Clin Oncol.2018；36(22):2259-2266.

[13] Ann Hematol.2020Jul；99(7) :1627-1634.

[14] Eur J Cancer.2017；76:216-225.

[15] Biol Blood Marrow Transplant.2018;24(6) :1163-1171.

[16] Blood(2020) 136(Supplement 1) ：41-42.

[17] Blood(2021) 137(5) ：637-645.

[18] Cancer.2018Apr 15；124(8) :1733-1742.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：南星 萝卜秃

本文审核：徐兵教授

责任编辑：Amelia

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