梁爱斌教授：CAR-T治疗早期监测，让毒性更可控！｜第七届苏州淋巴瘤高峰论坛

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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗井喷时代已经来临，治疗相关毒性仍然不容小觑，随着患者生存时间越来越长，相关处理经验逐渐累积，让我们跟随梁爱斌教授一起学习如何管理和监测CAR-T治疗相关毒性。

3月27日，在第七届苏州淋巴瘤高峰论坛免疫与细胞治疗分会场，同济大学附属同济医院血液内科梁爱斌教授针对CAR-T细胞治疗B细胞肿瘤的全程管理与监测做了相关汇报。医学界血液频道整理了会中精彩内容，以飨读者。

CAR-T治疗——一把双刃剑

CAR-T细胞就好比一支拥有GPS的“特种部队”，能够精准定位到肿瘤细胞的位置，将“敌军”歼灭，实现对患者的精准治疗。随着新药领域研究不断创新与突破，复发难治性血液肿瘤的CAR-T治疗井喷时代已经来临，相关临床研究也在全球如火如荼地开展。

近年来，CAR-T治疗在血液肿瘤领域屡创佳绩，这也使得CAR-T技术逐渐走入人们的视野，成为医患关注的焦点。对于血液肿瘤的治疗而言，疗效固然是关键。但CAR-T治疗带来疗效获益的同时，往往伴随着严重的毒性。CAR-T疗法所致毒副反应多式多样，随着患者生存时间延长，患者的慢性毒性反应也逐渐显现。

总的来说，CAR-T治疗常见毒性反应包括急性毒性反应及慢性毒性反应：

急性毒性反应：

• 细胞因子释放综合征（CRS）

• 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

• 肿瘤细胞溶解症（TLS）

• 噬血综合征（HLH/MAS）

慢性毒性反应：

• 持续血小板或白细胞减少

• 感染

• 低免疫球蛋白血症

• 乙肝病毒激活

CRS——把握时机，精准预防

CRS作为CAR-T治疗最严重的不良反应之一，常表现为发热、低血压和低血氧三大临床特征，其脏器毒性呈时间节律性。因此，梁爱斌教授强调，在进行CAR-T治疗前，血液科医生应收集产品既往脏器毒性出现的时间等数据，从而做出预判，以便及时对症处理。

图1梁爱斌教授所在中心CAR-T治疗中CRS脏器毒性出现时间规律总结

CAR-T相关的CRS被认为是由高度活化的T细胞活化髓细胞引起，严重时可影响患者总生存，尽管抗白细胞介素（IL）-6受体（tocilizumab）抗体可以有效控制CRS，但它们却无法预防或治疗CAR-T治疗相关神经毒性。

为进一步明确CRS分型，梁爱斌教授与解放军总医院韩为东教授等人一起建立了淋巴瘤CAR-T治疗CRS新模型，并将CRS分为四个阶段：

(1)CAR-T细胞局部扩增阶段；
(2)CAR-T细胞过度扩增和分泌大量细胞因子阶段；
(3)CAR-T细胞重新分布和器官损伤期；
(4)恢复期（免疫重建）。

此模型对CRS进行了系统分型，将其分为急性CRS和局部CRS（L-CRS）系统性CRS（S-CRS）、迟发型CRS和慢性CRS。

L-CRS常发生于大负荷/大靶灶的肿瘤患者，IL-6抗体治疗无效，但可使用TNF-α单抗进行治疗。一般情况下L-CRS无需干预，若L-CRS发生在重要部位，如发生在颈部对气道产生压迫则需及时干预。持续进展的L-CRS会进一步诱发严重的系统性S-CRS。另外，梁爱斌教授强调，L-CRS若发生于肠道，需警惕肿瘤负荷过高，否则有肠道穿孔风险。

ICANS——勤于评分，及时处理

目前，ICANS发生机制尚不明确，其早期可表现为头痛、记忆力减退，其症状或体征可呈进行性，逐渐发展为全面失语、严重意识障碍、癫痫发作和脑水肿。常见处理办法包括：大剂量激素冲击治疗。

ICANS管理最重要的是早期预防、早期识别。这需要临床医生重视患者评分，查房时勤评分，根据ICANS最新预测评分系统进行风险分层，若≥6分，则发生ICANS的可能性大，应尽早防治。对此，梁爱斌教授表示：“由于ICANS进展很快，应每日进行评分，及时发现问题，处理问题。”

血液学毒性常见，但与患者预后关系不大

CAR-T治疗相关血液学毒性较为常见，包括粒细胞减少症和血小板减少症。部分患者血液学毒性呈双相性，CAR-T治疗后出现持续性血小板减少可为独立不良事件，不一定伴有粒细胞和红细胞减少。持续性血小板减少症的中位发生时间为CAR-T治疗第18天，平均持续时间60天，其与CAR-T治疗相关CRS的严重程度及患者预后均无相关性。

CAR-T治疗伴随检测具有重要的临床价值

CAR-T治疗伴随检测可以预判治疗效果、复发风险、争取治疗窗口期，诊断复发原因、制定挽救方案以及避免盲目治疗。常用内容及方法有：

(1)CAR-T细胞制品表型检测：流式细胞术、单细胞测序；
(2)CAR-T细胞体内扩增：流式细胞术、RT-PCR；
(3)细胞因子检测：流式细胞术、ELISA；
(4)CtDNA检测；
(5)CAR-T细胞体内存续：流式细胞术、单细胞测序。

CAR阳性细胞数与患者客观缓解率（ORR）和神经毒性相关，若操作方便、患者经济可负担，建议CAR-T细胞输注后长期检测CAR阳性细胞数。高灵敏CAR检测可用于预测CAR-T治疗复发风险管理。

CAR-T治疗，且用且警惕

CAR-T治疗凭借出色的表现，给血液肿瘤治疗注入了新活力，成为近年来发展势头迅猛的肿瘤治疗技术。在患者生存期不断提高地同时，我们更需要警惕各种毒副反应，了解CAR-T毒副反应的特点，学习其管理策略及应对方案，让CAR-T细胞治疗技术的应用会走向更加广阔的舞台。

专家简介

梁爱斌  教授

• 同济大学附属同济医院血液内科

• 主任医师、教授、博士生导师

• 同济大学附属同济医院副院长

• 擅长难治性血液系统肿瘤如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及各类贫血、血小板减少、白细胞减少、骨髓增殖性疾病等诊断及治疗。

• 兼任美国及欧洲血液学会和肿瘤学会国际会员，中国医师协会全国常委，上海市医学会血液学分会候任主任委员，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液学分会常务委员，上海血液学会、中华医学会血液学分会青年委员会和上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员。

• 迄今为止，作为课题负责人已申请到国家自然科学基金5项和科技部中美重大合作项目1项，参与国家高科技专题“863”项目1项和国家重大基础课题“973”项目2项，同时还获得上海市科委自然科学基金重点项目、上海市卫生局科技发展基金重点项目等多项。迄今共获得省部级科研成果奖5项及其他多项荣誉称号。在国内率先开展CART细胞治疗血液肿瘤，参加撰写《中国CART治疗相关并发症防治指南》。发表论文200篇，SCI论文53篇，部分论文发表在Cell、Leukemia、Cancer Research、Haematologica及Journal of Hematology and Oncology等著名期刊，参编血液学著作2部，申请国家专利2项。

本文首发：医学界血液频道

本文作者：钱多乐 萝卜秃

本文审核：梁爱斌教授

责任编辑：Amelia

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