当CAR-T技术遇上“拦路虎”？听听梁爱斌教授详叙CAR-T治疗毒副作用管理！

为CAR-T技术应用扫清障碍！

近年来，CAR-T细胞治疗在血液肿瘤领域的临床应用取得了较好的成果，但CAR-T细胞治疗仍面临其应用局限——严重的毒副反应。对于临床医生来说，如何控制CAR-T毒副反应是临床下一个亟待攻克的难题。

在2020年10月16日-10月18日举行第八届血液肿瘤学术大会上，来自同济大学附属同济医院血液科的梁爱斌教授针对“CAR-T细胞治疗相关毒副作用与管理”主题，进行了学术汇报，本文整理自梁教授的演讲内容。

扫清CAR-T技术应用障碍，毒副反应管理势在必行

一直以来，限制CAR-T治疗应用发展的除了其昂贵的价格以外，CAR-T治疗高入组标准及应用毒副反应也是重要因素之一。CAR-T疗法对入组人群要求标准高，老年人或者脏器功能轻度异常等患者均不可入组，据相关数据统计，难治/复发性白血病和淋巴瘤符合CAR-T治疗入组条件的患者远不及具有CAR-T治疗适应证人群的30%。

另外，CAR-T治疗可能引起一系列毒副反应，包括细胞因子释放综合征（CRS）、CAR-T相关神经毒性（NT、CRES）、持续血小板或白细胞减少、感染、低免疫球蛋白血症、乙肝病毒激活等。在不同应用领域，CAR-T治疗相关毒副反应类型、严重程度及转归相差较大。因此，积极开展针对CAR-T毒副反应相关研究和管理更有利于提升治疗的可及性。

ALL患者CAR-T治疗毒副反应

2015年，同济大学附属同济医院研究人员针对急性淋巴细胞白血病（ALL）患者CAR-T治疗毒副作用开展了一项研究，该入组了42例ALL患者，其中34例接受了规范化CAR-T细胞治疗，其总体完全缓解（CR）率达93%。后续未接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者中，71.43%的患者在治疗后6~12个月出现复发，而接受了allo-HSCT的患者OS及中位生存都较前组明显改善。因此，CAR-T治疗桥接异基因造血干细胞移植能带来更好疗效。

据本次研究显示，ALL患者在CAR-T治疗中常见毒副反应主要包括CRS、NT、感染、血细胞减少、肿瘤溶解综合征（TLS）、低免疫球蛋白血症。其中，CRS是最常见的毒副反应之一，平均发生在第6.5天（范围1-14天），并可持续达8天（范围1-36天）。后续针对患者CRS的治疗包括托珠单抗（Tocilizumab）（60%）、肾上腺皮质激素（50%）、机械通气（10%）、气管切开（3.33%）。CRS的严重程度与患者生存相关，更高级别CRS具有更高致残和死亡风险，并将影响患者后续治疗和患者总体生存。

进一步研究发现，CRS的脏器毒性的发生时间呈一定节律性，梁教授推测可能与其细胞来源相关，掌握CRS时间节律性更有利于在后期治疗中早期干预。另外，ALL患者CAR-T19治疗中其他毒副反应还包括急性胰腺炎（5%）、眼动脉和静脉栓塞（5%）、CART细胞过度增殖(5%)、毛细血管渗漏综合征（5%）、带状疱疹（2%）。对此，梁爱斌教授表示肿瘤负荷过高和血小板减低可能是影响CAR-T疗效和不良反应的重要因素，早期使用托珠单抗可减轻CRS严重程度。

NHL患者CAR-T治疗毒副反应

针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的CAR-T19治疗疗效评估显示，接受CAR-T治疗3个月后，NHL患者总体反应率（CRR）达72.2%，CR率达50.6%。据研究数据显示，NHL患者CAR-T治疗毒副作用类型与ALL患者表现基本一致。为了进一步观察NHL患者和ALL患者毒副反应严重程度的差异，梁教授进一步对经CAR-T细胞治疗的ALL和NHL患者（共61例）进行了毒副反应比较。

研究发现，CAR-T治疗NHL过程中并未出现高级别（严重）的CRS和CRES，而CAR-T治疗ALL和NHL后低免疫球蛋白血症发生风险差距也较为显著，这提示在ALL和NHL CAR-T治疗中要对毒副反应需进行分别管理。

另外，研究人员发现使用双靶点CAR-T细胞（BiCAR-T19/20）治疗NHL的客观缓解率（ORR）达83.3%，CR率≥72.2%，疗效明显优于单靶点CAR-T治疗，尽管前者毒副作用类型更多，但严重程度（级别）无明显差异。双靶点CAR-T细胞治疗毒副作用包括：

• 1-2级CRS，无3级以上的CRS发生（93.3%）。

• 1级NT，无3级以上的神经毒性发生（6.7%）。

• ≥3级的不良事件：最常见的为中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、贫血，多数与化疗预处理相关（100.0%）。

• 免疫性肺炎（13.3%）。

另外，NHL进行CAR-T细胞治疗时相对少见的毒副反应还包括：低免疫球蛋白血症（lgG≤500g/dl）、持续血小板减少、HBV激活、免疫性肺炎和带状疱疹。

CAR-T治疗毒副反应管理建议

针对CAR-T19治疗，研究人员总结了低免疫球蛋白血症和持续血小板等毒性反应管理意见：

（1）低免疫球蛋白血症（lgG≤500g/dl）

• ALL：获CR患者发生率为16.7%

  中位发生时间：第3月

  持续时间1-6月

• NHL：获总缓解（OR）患者发生率为32%

  中位发生时间：第3月

  持续时间2-24月

处理方法：每隔2-3月输注入丙种球蛋白0.3-0.5g/kg

（2）持续血小板减少（4例）

• 持续性严重性血小板减少‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍（≤20x109/L）

• 发生率：8%

• 中位发生时间：第18天

• 平均持续时间：60天（30-90天）

处理方法：激素治疗（甲泼尼龙1mg/kg使用3-5天后逐渐减量）

小结

• 毒副反应是限制CAR-T临床应用和CAR-T治疗效果的重要因素。

• CAR-T治疗在不同应用领域毒副作用存在差异，因此对于ALL和NHL的CAR-T治疗毒副反应区别管理。

• 了解患者特征及CAR-T毒副反应的特点更有利于早期干预。

• 在NHL治疗中，双靶点CAR-T治疗疗效更优于单靶点CAR-T治疗。

• 目前CAR-T治疗毒副反应管理仍不成熟，未来仍需更多研究人员参与进来，以期扩大未来CAR-T应用领域，使更多患者获益。

专家简介

梁爱斌  教授

• 同济大学附属同济医院血液内科

• 主任医师、教授、博士生导师

• 同济大学附属同济医院副院长

• 擅长难治性血液系统肿瘤如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及各类贫血、血小板减少、白细胞减少、骨髓增殖性疾病等诊断及治疗。

• 兼任美国及欧洲血液学会和肿瘤学会国际会员，中国医师协会全国常委，上海市医学会血液学分会候任主任委员，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液学分会常务委员，上海血液学会、中华医学会血液学分会青年委员会和上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员。

• 迄今为止，作为课题负责人已申请到国家自然科学基金5项和科技部中美重大合作项目1项，参与国家高科技专题“863”项目1项和国家重大基础课题“973”项目2项，同时还获得上海市科委自然科学基金重点项目、上海市卫生局科技发展基金重点项目等多项。迄今共获得省部级科研成果奖5项及其他多项荣誉称号。在国内率先开展CART细胞治疗血液肿瘤，参加撰写《中国CART治疗相关并发症防治指南》。发表论文200篇，SCI论文53篇，部分论文发表在《Cell》《Leukemia》《Cancer Research》《Haematologica》和《Journal of Hematology and Oncology》等著名期刊，参编血液学著作2部，申请国家专利2项。

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本文首发丨医学界血液频道

本文作者 | 姝姝

责任编辑丨Amelia

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