​雨后春笋拔地起，DLBCL靶向治疗进展如何？听李志铭教授聊聊！｜第七届苏州淋巴瘤高峰论坛

仅供医学专业人士阅读参考

靶向是不是DLBCL治疗的未来？

第七届苏州淋巴瘤高峰论坛正在如火如荼地进行中，3月27日下午的B细胞淋巴瘤分会场上，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授就《靶向治疗在DLBCL中的应用前景》主题进行了大会发言。医学界血液频道综合整理了讲题内容，以飨读者。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的大B细胞淋巴瘤，发生的中位年龄为60~70岁，30%的患者诊断时大于75岁。新版的世界卫生组织（WHO）分类对大B细胞淋巴瘤的分类进行了细化。

表1.根据世界卫生组织(WHO)分类的大B细胞淋巴瘤的病理学和临床特征

DLBCL的治疗结局分析

疾病进展时间（TTP）是指从诊断日期至疾病进展或淋巴瘤死亡日期的时间，去除不相关原因导致的死亡。该曲线强调，DLBCL进展风险在前2年内最高，在长达10年内进展风险较低，但并没明显的平台期。

无进展生存期（PFS）是指从诊断日期至疾病进展或全因死亡日期的时间。鉴于DLBCL患者的中位年龄在60多岁，TTP和PFS曲线之间的差异反映了无关原因死亡的竞争风险。尽管新疗法可能改善总生存期，PFS和总生存（OS）曲线之间的边际差异反映了通过二次治疗治愈的患者数量有限。
图1 加拿大不列颠哥伦比亚省接受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）治疗的所有新诊断DLBCL患者的Kaplan-Meier生存估计值（2001~2019年）

DLBCL的生物学特征

不同分型的DLBCL有各自的免疫分型，后者可作为诊断或治疗的靶点。

表2 基于临床及病理类型分型的DLBCL的各自免疫分型分型

ALK+LBCL，间变性淋巴瘤激酶阳性大B细胞淋巴瘤；DLBCL-CI，与慢性炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤；DLBCL-CNS，中枢神经系统原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤；EBV+DLBCL，EB病毒阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤；EBV+MCU，EBV阳性皮肤粘膜溃疡；GC，生发中心；HHV8+DLBCL，人类疱疹病毒8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤；IVLBCL，血管内大B细胞淋巴瘤；伴有IRF4的LBCL，伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤；LYG，淋巴瘤样肉芽肿病；PBL，浆母细胞淋巴瘤；PC，浆细胞；PCDLBCL-LT，原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型；PEL，原发性渗出性淋巴瘤；PG，生发后；PMBL，原发性纵隔大B细胞淋巴瘤；PT-DLBCL，原发性睾丸弥漫性大B细胞淋巴瘤；THRLBCL，富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤

了解DLBCL的免疫遗传学背景对靶向治疗的选择有指导意义。在不同的分化阶段，不同转录组亚型、基因亚型和免疫微环境的DLBCL对主流的靶向药物（如BTK抑制剂、BCR-Abl抑制剂、PI3K抑制剂、BCL2抑制剂、EZH2抑制剂和JAK-STAT抑制剂）的敏感程度各不相同。

图2.不同分型的DLBCL可能的治疗靶标

复发/难治性（R/R）DLBCL靶向治疗一览

▌ CD79b靶向抗体药物偶联物

2019年出炉的一项Ⅱ期临床试验中，在随机分配的不适合移植的R/R DLBCL患者队列中比较了Polatuzumab vedotin+苯达莫司汀+利妥昔单抗（pola-BR）与苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）的疗效。

在随机分配的队列中（n=80；每组40例），pola-BR患者的完全缓解率（40.0%vs.17.5%；P=0.026），中位PFS（9.5 vs.3.7个月；HR，0.36，95%CI，0.21-0.63；P，0.001）和中位OS（12.4 vs.4.7个月；HR，0.42；95%CI，0.24-0.75；P=0.002）显著优于BR组。

图3 A.独立审查委员会评估的无进展生存期；C.pola-BR与BR相比的总生存期

与BR组相比，Pola-BR组患者3-4级感染的发生率相似（23.1%vs.20.5%），但3-4级中性粒细胞减少症（46.2%vs.33.3%）、贫血（28.2%vs.17.9%）和血小板减少症（41%vs.23.1%）的发生率更高。与polatuzumab vedotin相关的周围神经病变（43.6%的患者）均为1-2级，且大多数患者已消退。

表3 接受Pola-BR与BR治疗患者的不良事件比较

▌ CD19靶向抗体药物偶联物

CD19是一种在许多B细胞恶性肿瘤中表达的抗原，Loncastuximab tesirine（Lonca）是一种抗CD19的抗体偶联药物。去年11月19日，Lonca治疗三种R/R B-NHL的I期剂量递增和剂量扩展研究的最终结果公布。

183例患者接受了Lonca治疗，3+3剂量递增范围为15-200µg/kg，剂量扩展范围为120和150µg/kg。4例患者报告了剂量限制性毒性（均为血液学毒性）。未达到最大耐受剂量（MTD），但200µg/kg组的累积毒性更高。最常见的是血液学不良事件，其次是疲乏、恶心、水肿和肝酶异常。

可评价患者的总缓解率（ORR）为45.6%，其中CR率为26.7%。DLBCL患者的ORR为42.3%，在实现CR的患者中（剂量≥120µg/kg）没有达到中位缓解持续时间（5.4个月）。Lonca在血清中具有良好的稳定性、显著的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征，值得进一步在B-NHL中继续研究。Ⅱ期的推荐剂量确定为150µg/kg，每3周一次（Q3W）给药2次，之后为75µg/kg，Q3W。

图4 B.按剂量列出的DLBCL患者缓解持续时间;C.按缓解程度列出的DLBCL患者缓解持续时间）

▌ BTK抑制剂

伊布替尼联合R-Gemox-D用于至少接受1线免疫化疗和不适合造血干细胞移植的DLBCL（non-GCB DLBCL）患者的研究已进入Ⅱ期临床试验阶段，主要结局指标为治疗4个周期后的总缓解率（ORR）。

图5 Ⅱ期临床试验的诱导和维持治疗方案

表4 伊布替尼联合R-Gemox-D的治疗反应

图6 伊布替尼联合R-Gemox-D治疗的生存时间（中位随访时间22个月）

• 伊布替尼联合R-GEMOX-D作为挽救治疗用于non-GCB DLBCL可获得高缓解率，尤其是对于复发患者。

• 大部分难治患者非常早期即出现进展，该方案可作为其他巩固疗法的桥接治疗。

表5 部分正在研发的用于治疗DLBCL的药物类别及其靶点

CAR-T细胞疗法

嵌合抗原T细胞（CAR-T）疗法是一种基因修饰细胞治疗，它的出现也预示着R/R DLBCL主要治疗模式的转变。目前，首个获批的产品是靶向CD19的自体CAR-T细胞治疗。在关键性试验中，R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T治疗后取得了较为可观的疗效获益（图7）。

表6 目前主要CAR-T产品特性及关键临床研究数据比较

CAR-T迄今最长期的随访数据

尽管CAR-T治疗在多种血液肿瘤中取得了良好的疗效，但截至目前，CAR-T细胞输注后2年以上的结局数据仍较为有限。那么，对于接受CAR T治疗有效的患者，随着随访时间的延长，其疗效能否能持续维持，晚期复发情况又如何呢？

为了进一步明确CAR-T治疗的远期获益，美国宾夕法尼亚大学的研究者报告了接受靶向CD19、4-1BB共刺激CAR-T细胞[tisagenlecleucel（CTL019）]治疗R/R DLBCL和滤泡性淋巴瘤患者的5年结局，并发现：

• 随访5年，在24例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，14例（58%）观察到完全/部分缓解（最佳总体缓解），其中11例（46%）达到完全缓解。

• 5年无进展生存期为31%（95%CI，14～51）。中位缓解持续时间为61.4个月（95%CI，3.2～无法估计），其中60%的患者在5年时持续缓解。

图7 DLBCL患者接受CAR-T后的5年PFS（N=24）

图8 DLBCL患者接受CAR-T后的缓解持续时间（N=14）

小结：靶向治疗在DLBCL的治疗中具有重要的地位，现有的靶向药物主要以BCR、NF-κB、P13K/Akt/mTOR、JAK-STAT、Wnt/β-Catenin及p53突变基因作为靶点。在免疫治疗的时代，免疫检查点抑制剂与CAR-T治疗的组合或可取得更为可喜的疗效，近年来，DLBCL单药或联合治疗的靶向药物研究更新迭代，值得各位同仁进一步关注。

专家简介李志铭 教授
主任医师，教授，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科淋巴瘤病区区长广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务副主委中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员广东省抗癌协会化疗专业委员会常委CSCO中国淋巴瘤联盟（UCLI）委员

参考资料：
1.Sehn L.H.and Salles G.Diffuse Large B-Cell Lymphoma.N Engl J Med 2021;384:842-8582.Sukswai N,Lyapichev K,Khoury JD,Medeiros LJ.Diffuse large B-cell lymphoma variants:an update.Pathology.2020;52(1):53-67.3.Sehn LH,Herrera AF,Flowers CR,et al.Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.J Clin Oncol.2020;38(2):155-165.4.Hamadani M,Radford J,Carlo-Stella C,et al.Final Results of a Phase 1 Study of Loncastuximab Tesirine in Relapsed/Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma.Blood.2020:2020007512.5.Chong EA,Ruella M,Schuster SJ.Five-Year Outcomes for Refractory B-Cell Lymphomas with CAR T-Cell Therapy.N Engl J Med 2021;384:673-674.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：蓝鲸晓虎 萝卜秃

本文审核：李志铭教授

责任编辑：Amelia

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