新药层出不穷，如何携手CAR-T才能使淋巴瘤患者获益最大？宋玉琴教授这么说！｜第七届苏州淋巴瘤高峰论坛

仅供医学专业人士阅读参考

在新药迭出的年代，CAR-T细胞治疗联合靶向新药有哪些新的进展？来听宋玉琴教授会中讲解。

2021年3月26日，第七届苏州淋巴瘤高峰论坛在苏州市召开。本届论坛聚焦国际热点，邀请了国内外著名淋巴瘤领域专家就淋巴瘤的规范化诊治、最新进展进行专题交流。在3月27日的免疫与细胞治疗分会场，来自北京大学肿瘤医院的宋玉琴教授与大家分享了CAR-T细胞治疗联合靶向新药在淋巴瘤中的研究进展。医学界血液频道特别整理了本次汇报的精彩内容，以飨读者。

目前主流针对淋巴瘤的CAR-T治疗仍多以CD19为靶点。近年来，CD19 CAR-T治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的主要研究数据^[1-7]不断更新，综合各项研究，CAR-T细胞治疗的客观缓解率（ORR）约为60%-80%，完全缓解（CR）率约为40%-60%（表1）。

表1 CD19 CAR-T治疗R/R DLBCL主要研究数据

CAR-T细胞

联合免疫检查点抑制剂的探索之路

ZUMA-1研究^[1]作为首个针对R/R DLBCL患者的CAR-T细胞治疗的临床研究，目的在于探索CD19 CAR-T细胞疗法（axi-cel）对于R/R DLBCL患者的疗效。研究中使用CD19 CAR-T治疗后进展的患者，约1/3的患者CD19转为阴性；而其他2/3的患者中有1/3转变为PD-L1高表达。因此，推测这可能是患者对CD19 CAR-T无效或耐药的原因。

关于CD19 CAR-T联合PD1抗体方案的疗效如何呢？在一项个案报道中，研究者对一例曾接受CD19 CAR-T治疗的复发性DLBCL患者使用PD1抗体（帕博利珠单抗）治疗^[8]，在输注帕博利珠单抗12个月后，患者持续处于临床缓解状态，进一步研究后发现，使用帕博利珠单抗后患者CAR-T细胞再扩增，推测这是患者病情得到缓解或者控制的原因。

研究人员进一步对CAR-T细胞治疗联合免疫检查点抑制剂方案进行了探索^[9-11]（如下表），但即便是Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）联合PD-L1抗体后，长期疗效数据并不尽如人意。

表2 CAR-T细胞联合免疫检查点抑制剂

另一方面，2020年美国血液学会（ASH）年会上公布的一项研究展示出了令人可喜的结果：30例R/R DLBCL患者接受了双靶点（CD19/CD22）CAR-T（AUTO3）联合应用帕博利珠单抗的治疗^[12]，其发生细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性都较低，安全性良好。300×10⁶AUTO3组、450×10⁶AUTO3组患者ORR分别为78%、87%，CR率分别为56%和73%，该研究提示双靶点CAR-T联合PD-1单抗或可提高疗效，但仍需要更长时间随访检验疗效。

CAR-T细胞治疗

联合BTK抑制剂的探索之路

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂可以阻断恶性B细胞增殖，有研究证明BTK抑制剂可以影响T细胞功能：这项研究^[13]对比了健康供者、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者T细胞在基线、2周期和6-12周期伊布替尼（Ibrutinib）治疗后的增殖能力，发现长期口服伊布替尼能纠正CLL患者T细胞功能缺陷，且不影响T细胞亚群比例。另外，动物实验中也进一步证实伊布替尼促进CAR-T细胞扩增，降低肿瘤负荷，延长生存的疗效。

▌ CAR-T细胞联合BTK抑制剂治疗CLL/SLL患者较单用更有效，安全性良好

在CD19 CAR-T联合伊布替尼治疗CLL的前瞻性研究^[14]中，CLL/SLL患者曾接受至少6个月伊布替尼治疗但未达到CR，对其给予CTL119治疗，结果显示CR率为21%-29%；安全性方面，18/19例患者发生CRS（中位2级），5例发生神经毒性。但迄今为止，该项研究数据尚未更新完全。

在另一项CD19 CAR-T联合伊布替尼治疗CLL的研究^[15]中，研究纳入了19例CLL患者（中位治疗5线），其中17例有高危因素（17p缺失，或复杂核型），在患者CAR-T细胞回输前2周至回输后至少口服3个月伊布替尼420mg，结果发现CD19 CAR-T治疗联合伊布替尼可以提高患者疗效，降低CRS发生率。

在2020年ASH年会上公布的一项研究^[16]也证实了该方案的安全性，对于CLL/SLL患者，在使用CD19 CAR-T治疗的基础上加用伊布替尼后，患者没有5级的不良事件（AEs）或者4级CRS或NEs的发生，ORR为95%（18/19），17例患者微小残留病（MRD）转阴。

CAR-T细胞治疗联合BTK抑制剂伊布替尼治疗R/R DLBCL患者也有小规模研究报道。在一项纳入了10例R/R DLBCL患者，使用伊布替尼联合CAR-T治疗R/R DLBCL成年患者的Ib期研究^[17]中，探讨了伊布替尼联合Tisagenledeucel（tisa-cel）治疗R/R DLBCL的安全性和耐受性，组1（n=4）在白细胞分离开始应用伊布替尼560mg/d治疗4周，组2（n=6）在白细胞分离后开始应用伊布替尼560mg/d治疗（整个淋巴细胞清除性化疗、tisa-cel输注及输注后24个月期间）。结果显示安全性良好，组2有3例患者发生疾病进展（PD），联合方案可行（如下表）。组1和组2患者T细胞采集后的中位存活率分别为96.80%（88.8%-97.3%）和90.95%；采集的T细胞中幼稚/干细胞样中枢记忆表型（CD45RA+/CCR7+）CD8+T在组1占24.05%，组2占8.12%；组1和组2中位扩增CAR+T细胞数量分别为3.9x10⁸（中位存活率92.25%）和1.7x10⁸（中位存活率85.8%），说明伊布替尼可提高Tisagenledeucel生产制备能力。

表3患者特征、安全性和有效性

CAR-T联合来那度胺治疗，
多数R/R DLBCL患者有效

一项来那度胺联合CAR-T治疗R/R DLBCL患者的研究^[18]中，59例患者中有41例患者曾用过来那度胺治疗，结果发现，患者ORR为28%，CR率为16%，有效的患者中2/3的患者在给予来那度胺后15天内起效，这类患者CAR-T细胞再扩增的比例更高。

R/R B-NHL的CAR-T联合治疗方案，疗效可观

国内的研究也在探索地西他滨联合CAR-T或者新型双靶点CAR-T细胞治疗R/R 非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者，目前数据可观。

在一项CD19和CD22双靶点CAR-T治疗R/R B-NHL研究^[19-20]中，87例R/R B-NHL患者的ORR为84%，CR为74%，6个月无进展生存期（PFS）为76%，12个月PFS为59%；安全性方面，患者≥3级CRS为10%，≥3级NE为2%。由此可见，该研究数据较为可观，尤其是PFS方面，且安全性良好。

北京大学肿瘤医院自主研发的CD19 CAR-T治疗取得积极结果

最后，宋教授介绍了北京大学肿瘤医院自主研发CD19 CAR-T治疗的研究。北京大学肿瘤医院基础研究所陆哲明教授研发的新型CD19 CAR-T细胞，创新性地将PD1与CD28融合形成的PD1/CD28共同基因嵌合体，可以将免疫抑制信号转换成激活信号，预期CD19 CAR和PD1/CD28嵌合体共同基因修饰的T细胞会取得较好的治疗效果。该研究前期入组R/R B-NHL患者17例，其ORR为58.8%，CR为41.2%，且安全性良好^[21]。目前进一步的扩展研究仍在进行中（如下图），初步结果显示ORR为66.67%（6/9），CR率为44.44%（4/9）。

图1 北京大学肿瘤医院使用MC-19PD1CAR-T细胞治疗R/R B-NHL

宋教授最后阐述道，CAR-T治疗的患者约有1/3没有效果，有效的患者在持久的缓解中可能还有1/3的患者出现复发进展，可能造成影响的因素包括患者大环境免疫状态、肿瘤微环境、肿瘤细胞表面靶点及细胞内信号通路等。未来，如何改善CAR-T细胞的活性扩增仍需进一步研究。

参考资料：
1.Neelapu SS.et al.N Engl J Med,20172.Jacobson C,ASH 20203.Pasquini MC.et al.ASH 2019 abstract 7644.Schuster SJ,et al.Blood 2017 130:5775.Jaglowski S.et al.ASH 2019 abstract 7666.Abramson JS,et al.Lancet 20207.Ying Z,et al.Cancer Med,20218.Chong EA,et al.Blood,2017,129(8):1039-10419.Siddiqi T,ICML 201910.Jacobson CA,ASCO 202011.AACR 202012.Ramakrishnan A,et al.ASH 202013.Fraietta,et al.2016,Blood 127(9):1117-112714.Gill Sl,et al.ASH 2018,#29815.Gauthier J,et al.Blood,202016.TRANSCEND CLL 004:Phase1 Cohort of Lisocabtagene Maraleucel(liso-cel)in Combination with Ibrutinib for Patients with Relapsed/Refractory(R/R)Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma(CLL/SLL),ASH 2020,Presentation 54417.Mark Roschewski,et al.ASH 2020,Abstract 120018.Lenalidomide enhances CART-cells response in patients with refractory/relapsed diffuse large B-cell lymphoma experiencing progression after infusion19.Zhang YJ,et al.ASCO 2020.abstract 3034.20.Tong C,et al.Blood,202021.CCR 2021;27(2):47322.Rafiq S,et al.Nature Reviews Clinical Oncology,2020.

专家简介

宋玉琴教授

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任、主任医师

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟秘书长

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员

曾在北京大学医学部进行博士后基础研究工作、在美国进修淋巴瘤临床诊治

先后承担国家自然科学基金青年基金和面上项目课题5项

获省级优秀中青年科学家基金

获省级科技进步三等奖

发表SCI论文30余篇，主译学术专著3部。

本文首发：医学界血液频道

本文作者：南星 萝卜秃

本文审核：宋玉琴教授

责任编辑：Amelia

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