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#中华医学会第一届全国淋巴细胞疾病学术大会
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看中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会，听牛挺教授讲淋巴细胞靶向治疗与感染管理。
2021年4月16日-18日，第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会在成都召开。在4月16日的淋巴细胞学组与感染学组面对面分会场，四川大学华西医院牛挺教授对“淋巴细胞靶向治疗与感染管理”进行了专题报道。医学界血液频道整理了此次报道的精彩内容，以飨读者。随着新药时代的到来，免疫治疗、分子靶向治疗、造血干细胞移植及细胞治疗逐渐走进临床。药物及治疗手段更新迭代，新型药物的出现正逐渐改变血液恶性肿瘤的治疗格局。近年来，靶向治疗在淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、多发性骨髓瘤（MM）等领域的研究成果遍地开花，多个靶向治疗药物相继在国内获批，中国患者与欧美患者对于新药可及性差距正逐渐缩小。然而，值得注意的是，新药在带来更好疗效的同时，也带来了更多未知的感染风险。
牛挺教授表示：“靶向药物及小分子抑制剂是目前血液系统恶性肿瘤中主要的新药之一，其发挥抗肿瘤作用时，往往以维持生理机能正常运行的重要元件作为靶点，阻断调控免疫、炎症反应的通路，因此可能导致机体免疫功能受损，增加患者感染风险。同时，一些靶向药物导致的临床表现与先天性免疫缺陷疾病（如高IgM综合征、慢性黏膜皮肤念珠菌病）所呈现的免疫功能缺陷是一致的，也就是说靶向药物引起的感染是一种获得性的免疫功能缺陷。”CD20单抗在全球广泛应用已达24年，其在B细胞淋巴瘤和部分免疫疾病的治疗中仍具有较高地位，CD20单抗可有效清除B淋巴细胞，降低机体血清免疫球蛋白水平，并通过直接或间接途径降低了T细胞数量，而这些因素同时也导致患者感染风险增加。一项纳入了325例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的研究显示，接受R-CHOP方案治疗的患者总感染率达63.4%。除病情进展外，感染是导致患者死亡的最主要原因。
第三代的CD20单抗通过糖基化技术对其Fc区进行了糖基工程化修饰，增强了与效应细胞的结合，从而增加了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC），但其用于治疗滤泡性淋巴瘤的感染率依然高达77.3%，3-5级感染发生率为20%。对于R/R血液系统恶性肿瘤，嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）治疗是非常值得期待的选择之一。但来自ZUMA-1研究和JULIET研究结果显示，20%-28%的患者在接受CAR-T治疗期间发生了3级以上的感染。结合一项回顾性单中心研究数据，79%的R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者在CAR-T治疗期间发生了病毒、细菌或真菌感染。长期持续存在的低免疫球蛋白血症是CAR-T细胞治疗有效的标志之一，患者在CAR-T细胞输注100天内仍需定期输注免疫球蛋白，但即便如此，仍具有较高侵袭性真菌感染（IFI）风险。
注释：一项纳入了133例接受靶向CD19 CAR-T细胞治疗的ALL、CLL、NHL患者的I/II期研究显示，患者0-28天和29-90天的感染频率分别为1.19次/100天和0.67次/100天（P=0.02）;在CAR-T细胞输注0-28天内，有4例患者发生6次IFI；在CAR-T细胞输注的29-90天，2例接受异基因造血干细胞移植的患者发生侵袭性真菌感染。1.接受CAR-T治疗的患者往往免疫较差，一方面是与患者基础疾病相关，另一方面既往细胞毒药物的使用加重了免疫抑制；
2.CAR-T细胞输注前，淋巴细胞清除性化疗引起的血细胞减少，造成黏膜屏障损伤；另外，CAR-T治疗耗竭了正常B细胞从而导致低丙种球蛋白血症；
3.CAR-T治疗相关感染多发生在细胞输注早期，且既往抗肿瘤治疗更多、CAR-T细胞剂量更大、CRS更严重的患者，感染风险更高。牛挺教授指出：“研究发现患者在使用BTKi的前三个月内存在发生IFI的风险，但由于这类患者往往在门诊接受治疗，因而可能疏于管理而漏诊。”一项纳入了378例淋巴瘤患者的研究显示，11.4%接受伊布替尼治疗的患者发生严重感染，且84%的感染是发生在伊布替尼治疗的第一年。另一项纳入了91例复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的单臂II期研究显示，接受泽布替尼治疗后，肺部感染/肺炎发生率为13.2%。“尽管伊布替尼带来的疗效获益非常明显，但若对患者安全性管理不到位，将降低患者整体获益。”牛挺教授称。对于BTKi导致感染风险的潜在机制，牛挺教授分析道：“可能是由于药物抑制了肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞以及血小板功能，改变了趋化因子和细胞因子环境。值得注意的是，影响血小板功能不仅对机体内的血栓与止血造成影响，还将对体内抗炎机制造成影响。”Bcl-2抑制剂Venetoclax对于不适合标准化疗的老年R/R AML是不错的选择，但仍面临较大的感染风险。回顾性研究显示，其3级以上感染发生率为72%，IFI发生率也高达19%。普遍认为Venetoclax对免疫系统造成的影响主要与血细胞减少相关，但是牛挺教授表示，“其对心脏功能的影响也进一步增加了肺淤血、肺炎的发生风险。”FLT3抑制剂主要是通过影响树突状细胞（DC）功能而增加了感染风险。目前研究显示，Quizartinib和Gilteritinib相关真菌性肺炎发生率并不高（3%），但在临床应用中仍应给予足够的关注与重视。JAK抑制剂芦可替尼在骨髓纤维化患者中具有较好的疗效，与此同时，研究也发现其用药后随着时间的推移，感染风险相应增高，但真菌感染相对少见。对此，牛挺教授表示：“这可能与芦可替尼治疗导致的NK细胞、DC细胞以及调节性T细胞的功能受损造成的免疫功能下调相关。”DNA甲基转移酶抑制剂包括地西他滨与阿扎胞苷，研究显示其无论单药治疗或联合应用都有较高的感染风险，值得注意的是，肺炎和败血症是其最为常见的感染并发症。西达本胺作为原研的新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，对外周T细胞淋巴瘤、NK-T细胞淋巴瘤及B细胞淋巴瘤患者具有较好的疗效。但在其II期注册临床研究中，仍有6%的肺炎发生率。PI3K抑制剂对于惰性淋巴瘤具有较好疗效，但其肺部感染发生率高达21%，其感染风险可能与PI3K信号通路抑制，导致促炎细胞因子减少、分泌受到抑制相关。蛋白酶体抑制剂硼替佐米自2015年上市以来，很大程度地改善了多发性骨髓瘤患者的预后，但相比传统化疗，硼替佐米可显著增加病毒感染和真菌感染发生率，尤其是带状疱疹的发生率增加。对于导致感染的原因，牛挺教授表示：“硼替佐米阻断了NF-κB通路，在抑制肿瘤细胞增殖的同时，也抑制了正常T细胞、NK细胞、DC细胞和其他免疫细胞的增殖，从而导致患者的淋巴细胞免疫功能下降”。另外，牛挺教授还总结了其他靶向治疗导致感染的临床因素，包括脱靶效应、停药和免疫衰老。如何应对抗肿瘤新药导致的真菌感染？
——分层管理，防治结合新型抗肿瘤药物是一把双刃剑，如何权衡利弊、对患者进行更好的管理，是用好这把双刃剑的关键所在。对于新型治疗药物引起的感染，危险度分层是粒细胞缺乏伴发热的管理起点。以往的国内外共识指南并未把靶向治疗作为分层依据。直到2019年，国际专家共识已将是否接受B细胞免疫抑制剂治疗作为评估危险分层的因素之一。2020年中国侵袭性真菌感染工作组对《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则》进行了第六次修订，并提出中性粒细胞减少伴发热的患者靶向治疗可带来感染的风险，同时国内外指南也对血液病相关侵袭性曲霉菌病（IA）做了相应的防治推荐。表2 2019 EORTC/MSG：宿主因素范围扩大；表3 IDSA（2016）、ECIL-6指南IA治疗推荐
根据国内外指南推荐，对于新药治疗相关感染的防治推荐：
最后，牛挺教授总结道：“靶向治疗、小分子免疫抑制剂及CAR-T治疗等血液肿瘤新药治疗取得了突破性进展，但同时也带来了新的感染风险。目前，对其中机制的认知仍缺乏循证依据，因此，如何做好防治工作是临床关注的重点，尤其是对于口服的制剂、门诊管理的患者以及接受CAR-T治疗和造血干细胞移植治疗的患者，应更加重视预防感染的工作，同时也需要更多学科的参与和努力。”