“Unfit”或“Frail”的弥漫性大B细胞淋巴瘤该如何治疗？|ASH学习笔记

Original 血液肿瘤教研室医学界血液频道 2021-12-24

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这些特殊的弥漫大B细胞淋巴瘤该如何治疗？看完文章就全知晓了！

本文导读

人口老龄化导致弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的老年患者数量大幅增加，其中＞70岁患者占40％。该群体中存在大量“Unfit”或“Frail”患者；而年龄＞80岁且伴有常见合并症（例如心血管疾病和糖尿病）的患者通常无法使用标准一线治疗R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案。对于这类患者在选择治疗方案时不但需要考虑治愈的可能性还需要平衡治疗的毒副反应。

本文主要阐述无法耐受标准治疗的“Unfit”或“Frail”DLBCL患者的治疗选择。

如何准确评估老年患者的身体状况

笔记1：尽管目前提出了几种用于区分老年患者的基线状态为“fit”、“unfit”或“frail”的工具，但到底哪种是最佳评估工具以及如何将评估工具整合到治疗决策中，目前尚无统一的共识。

国际老年肿瘤学会特别工作组对几种评估工具进行了比较，并确定了仅包括8个问题和年龄的G8评估工具是最简单、最具预测性的评估工具之一。
Charlson合并症指数是一种加权指数，考虑了合并症的数量和严重性，通常用于评估患者合并症的严重程度。
最近，Fondazione Italiana Linfomi组定义了通过简化的综合老年医学评估（sCGA）以及年龄，并对年龄≥65岁的1353例DLBCL患者进行年龄和临床评估的综合老年病预后指数验证。sCGA纳入了日常生活活动（ADL）得分、日常生活器械活动（IADL）得分和合并症指数评分表。多因素分析证实了3个sCGA组，国际预后指数（IPI）和血红蛋白（HB）＜12g/dl是患者独立的预后因素。基于这些独立预后因素，老年人预后指数将患者分为3组：低危组（0-1分）、中危组（2-4分）和高危组（5-7分），三组患者的3年总生存（OS）率分别为87％、69％和42％。重要的是，该模型将所有≥80岁的患者归为“unfit”或“frail”。
研究者们正在努力开发一种更简单但有意义的老年医学评估工具，使其可以很容易地纳入常规体格检查中。

老年DLBCL患者预治疗的临床意义

笔记2：
对于老年DLBCL患者，在启动正式治疗前，予以短期的糖皮质激素，加或不加长春新碱预治疗，可改善患者与治疗有关的副作用及预后。

在接受化疗的老年DLBCL患者中，与治疗相关的死亡（TRM）最常发生于第1周期治疗后。
一项纳入530例≥80岁DLCBL患者的回顾性研究显示，整体TRM为18％，其中67％的死亡与化疗的第1周期相关，主要原因为感染。患者诊断时的体能状态评分（PS）是TRM的最重要预测指标：PS为2-4分的患者TRM为27％，PS为0-1分的患者TRM为8％。
预治疗是由德国非霍奇金淋巴瘤（NHL）研究小组（NHL-B2）首次提出并应用于临床研究。该研究小组发现老年DLBCL患者在进行第1个周期的CHOP化疗后感染和死亡的发生率均很高，为此便开展了一项临床试验，在老年初诊DLBCL患者在开始CHOP治疗之前，予以长春新碱1mg单次静脉注射和泼尼松100mg天，口服5-7天进行预治疗。结果显示，预治疗的引入显著降低了患者在前2个CHOP治疗周期中TRM的发生率。另外，对于累及胃肠道的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，予以类固醇预治疗可以降低穿孔的风险并改善患者临床结局。

基于蒽环类药物的化疗方案在老年DLBCL患者中的应用

笔记3：
对于无心脏合并症的患者，含蒽环类药物的治疗方案仍然是标准治疗。但应在治疗前对患者进行心血管风险分层分析，在治疗后对心脏生物标志物进行测定（肌钙蛋白和脑钠肽），以便通过早期干预来改善患者心脏毒性。

一项大型的单臂II期研究纳入149例80岁以上初诊DLBCL患者，并予以R-miniCHOP治疗，其中CHOP的剂量调整为阿霉素25mg/m²、环磷酰胺400mg/m²、长春新碱1mg和泼尼松40mg/m²，且未预防性使用生长因子。结果显示患者的2年OS率59％，2年PFS率47％，其中与治疗相关的死亡率8%。
同一团队的研究者后续评估了Atumumab-miniCHOP80岁以上初诊DLBCL患者的疗效，结果显示2年OS率为64.7％、2年PFS率为57.2％，无与治疗相关的死亡。

无蒽环类药物的治疗方案在老年DLBCL患者中的应用

笔记4：
无蒽环类药物的治疗方案最常用于具有心血管合并症的患者，也可用于80-84岁的“unfit”或“frail”患者或＞85岁无合并症的患者。
目前推荐的方案为使用依托泊苷或吉西他滨替代阿霉素的治疗方案如R-GVCP、R-CEOP及R-GemOx等，这些治疗方案的疗效并不逊于标准治疗。

多项回顾性研究显示，在80岁以上的DLBCL患者中使用省略蒽环类药物的R-CVP方案的疗效通常不如R-CHOP，可能是由于选择偏倚所致。
选择用另一种具有活性但毒性较小的药物（如依托泊苷或吉西他滨）代替阿霉素的治疗方案，如R-GCVP（利妥昔单抗，环磷酰胺，长春新碱，吉西他滨和泼尼松龙）、R-CEOP（利妥昔单抗，环磷酰胺，长春新碱，依托泊苷和泼尼松龙）是一种可行的方法。

一项II期多中心临床试验招募了61例中位年龄为76.5岁且伴有心脏合并症的初诊DLBCL患者，结果显示，ORR为61.3％，2年PFS率为49.8％，2年OS率为55.8％，且左心室射血分数＞50％和≤50％的患者之间的预后无显著差异。≥3级的常见毒性包括血液学（55％）、感染（27％）和心脏（16％），在治疗中有3例致命的心脏不良事件。
一项回顾性研究，纳入了81例不适合R-CHOP的初诊DLBCL患者（中位年龄为73岁），予以R-CEOP治疗后，其5年内有57%的患者出现疾病进展。
一项纳入26例中位年龄为83岁初诊DLBCL的单中心研究报告显示，使用R-CEOP治疗患者的2年无事件生存（EFS）率为49%、OS率为59%。值得注意的是，该研究中13例非GCB（non-GCB）亚型患者的2年PFS率为32％，而12例GCB亚型患者的2年PFS率为80％。
一项评估R-GemOx（利妥昔单抗，吉西他滨和奥沙利铂）治疗年龄≥70岁或60-69岁PS评分为2分的初诊DLBCL患者的II期临床研究结果显示，中位随访时间为45个月时，患者3年PFS和OS率分别为49％和65％。

小结

对老年DLBCL患者提前进行全面的评估或功能测试，可能有助于确定该类患者需要采用的最佳诱导治疗方案。
对于无心脏合并症的老年初诊DLBCL患者，推荐使用R-mini-CHOP。
对于存在蒽环类药物禁忌症的初诊DLBCL患者，使用吉西他滨或依托泊苷替代阿霉素的治疗方案，可能会取得令人满意的疗效。
另外，治疗前短期的糖皮质激素加或不加长春新碱的预治疗，可改善患者与治疗有关的副作用。

参考资料：
1.Nancy L Bartlett.Approaches to aggressive B-cell lymphomas in less fit patients.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):140-147.2.Buske C,Hutchings M,Ladetto M,et al.ESMO Consensus Conference on malignant lymphoma:general perspectives and recommendations for the clinical management of the elderly patient with malignant lymphoma.Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol.2018;29:544-562.3.Delarue R,Tilly H,Mounier N,et al.Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diff use large B-cell lymphoma(the LNH03-6B study):a randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2013;14:525-33.