血液病及恶性肿瘤患者侵袭性真菌病如何诊治？听向兵教授深度剖析！

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2021年4月18日，在中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会上，来自四川大学华西医院血液内科向兵教授为我们带来了第六版《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》（以下简称为《诊断标准与治疗原则》）解读。医学界血液频道特此整理，以飨读者。

血液肿瘤存隐患，真菌感染不容小觑

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。

我国前瞻性、多中心流行病学研究（CAESAR研究）显示，血液肿瘤化疗患者侵袭性真菌病发生率为2.1%。我国造血干细胞移植（HSCT）患者真菌感染发生率为8.9%。这些数据提示真菌感染问题不容小觑。IFD的发生增加了血液科患者死亡的风险。

CAESAR研究显示，念珠菌和曲霉菌是国内血液病患者IFD最常见致病菌。

关于血液病相关侵袭性真菌病，危险因素有这些！

《诊断标准与治疗原则》明确提出血液病相关侵袭性真菌病的危险因素：

• 疾病因素：基础疾病MDS／AML；疾病初发、复发或未缓解。

• 治疗相关因素：Allo-HSCT；粒缺、重度粒缺和长时间粒缺；应用免疫抑制剂；移植后出现GVHD；BTK抑制剂。

• 患者合并症：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等。

• 环境因素：未在全环境保护下接受化疗和／或HSCT；接受治疗的医院存在建筑工地等。

同时，人群不同，侵袭性真菌病的危险因素也不尽相同。

1

化疗患者侵袭性真菌病的危险因素

• 男性

• 既往真菌感染病史

• 未缓解疾病

• 接受诱导或再诱导化疗

• 中心静脉置管

• 化疗后发生粒细胞缺乏

• 粒细胞缺乏持续超过10天

• 化疗后出现低蛋白血症

2

移植患者侵袭性真菌病的危险因素

• 非血缘异体移植

• 粒细胞缺乏持续>14天

• 接受CD25单抗免疫抑制剂治疗

• 合并糖尿病

• 未接受抗真菌预防治疗

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特殊人群侵袭性真菌病的危险因素

• 近年来肿瘤分子靶向治疗的应用也导致IFD风险增高，尤其是BTK抑制剂的使用。

• 在接受BTK抑制剂治疗的复发／难治慢性淋巴细胞白血病患者中，IFD的发生率可达7.1%，其中81.8%为曲霉菌，多数发生在BTK抑制剂使用的前3个月之内。

如何管理IFD？治疗策略这么定！

《诊断标准与治疗原则》根据流行病学、诊断现状以及循证医学证据，制定符合中国特点的IFD治疗策略。包括预防治疗、经验治疗与诊断驱动治疗和目标治疗。

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预防治疗

《诊断标准与治疗原则》推荐具有IFD高危因素患者进行抗真菌初级预防。

初级预防是指具有IFD高危因素患者，出现症状前预先应用抗真菌药物防止IFD发生。

再次预防是指对既往具有确诊或临床诊断IFD病史患者，在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或造血干细胞移植治疗时，给予抗真菌药物以防止IFD再次发生。再次预防推荐抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物。

预防治疗疗程主要取决于患者IFD高危因素的改善，如再生障碍性贫血或接受化疗患者应覆盖粒细胞缺乏期，HSCT患者一般至少覆盖移植后3个月；HSCT合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。

2

经验治疗和诊断驱动治疗 

新《诊断标准与治疗原则》推荐高危患者以广谱抗菌药无效和粒缺发热作为启动经验性抗真菌治疗的标准。建议选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物，如伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B等。

卡泊芬净是首个棘白菌素类药物，在中国已有18年临床应用经验，是经验性抗真菌治疗的经典选择。

新《诊断标准与治疗原则》明确指出对于低危患者进行诊断驱动治疗，药物选择参考经验治疗。选择药物包括卡泊芬净、米卡芬净、伏立康唑、两性霉素B及其脂质体。

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目标治疗

目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊IFD标准进行抗真菌治疗。由于感染病原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、患者具体情况选择用药。目标治疗的重点在于念珠菌和曲霉菌。

总结：最后，向兵教授根据《诊断标准与治疗原则》进行了如下总结：

“基于国内大样本血液科流行病学研究数据，中国侵袭性真菌感染工作组对IFD诊断标准与治疗原则进行第六次更新：

1、新《诊断标准与治疗原则》基于CAESAR研究全面描述我国IFD流行病学，包括化疗以及HSCT患者IFD的发生率、菌种分布、死亡率等；
2、新《诊断标准与治疗原则》保留了2013版分层诊断策略，并进一步阐述影像／微生物检查的意义以及未确定人群诊断标准；
3、基于流行病学、诊断现状以及循证医学，新《诊断标准与治疗原则》制定符合中国特点的IFD治疗策略：

• 推荐具有IFD高危患者进行抗真菌初级预防；

• 推荐高危患者以广谱抗菌药无效和粒缺发热作为启动经验性抗真菌治疗的标准，卡泊芬净是经验性抗真菌治疗的经典选择；

• 推荐低危患者进行诊断驱动治疗，药物选择参考经验性治疗；

• 新《诊断标准与治疗原则》推荐依据真菌种类、药物抗菌谱和患者具体情况选择目标治疗药物。”

参考文献：[1]血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）[J],中华内科杂志,2020,59(10):754-763.

专家简介
向兵教授

• 四川大学华西医院血液内科副主任医师

• 中华医学会老年骨髓瘤专委会委员

• 中华医院会血液学分会实验诊断学组委员

• 成都市血液专委会委员

• 成都市医学会老年病专业骨髓瘤学会副主任委员

• 第一作者及通讯作者身份发表文章20余篇，SCI论文八篇；

• 共同第一作者身份撰写两部骨科患者血液管理的全国性指南/共识

• 以项目负责人身份承担四川省科技厅科技计划项目两项

本文首发：医学界血液频道

本文作者：大头虾

本文审核：向兵教授

责任编辑：Amelia

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