如何为AL淀粉样变性患者选择更适宜治疗方案？｜ASH学习笔记

Original 血液肿瘤教研室医学界血液频道 2021-12-24

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本文导读

轻链（AL）淀粉样变性是浆细胞异常克隆，产生单克隆轻链（LC）发挥器官毒性作用，并以淀粉样蛋白原纤维的形式沉积在组织中。患者的临床表现取决于器官受累，但症状通常到晚期才出现。大多数患者诊断时即为晚期疾病，尤其是存在心脏受累的患者，其在诊断后几个月内的死亡率很高。AL淀粉样变性患者的治疗目标是早期实现长期和深远的血液学反应和器官反应。本文主要阐述AL淀粉样变性患者的治疗策略。

AL淀粉样变性的诊断流程

笔记1：

AL淀粉样变性临床症状因受累的脏器及严重程度而异，容易被误诊；
诊断AL淀粉样变性离不开组织活检，并可能需要特殊的检测手段辅助。

AL淀粉样变性的器官受累通常不可逆，但在患者出现明显心力衰竭和肾功能不全之前，可以通过NT-proBNP和尿蛋白检测提前发现心脏和肾脏的淀粉样变性情况。
近期研究表明，心脏核磁共振（CMR）可以检测到非常早期的心脏受累。因此，对于发现NT-proBNP升高的意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）患者，CMR可以作为确认检查。
值得注意的是，其他类型的系统性淀粉样变性病的临床表现可能与AL淀粉样变性的表现重叠，需要注意鉴别诊断。一旦明确了AL淀粉样变性的诊断，应进一步明确受累克隆的特征以及受累器官的严重程度，这些信息对于制定相应的治疗策略是必不可少的。

图1 AL淀粉样变性诊断流程图

初诊AL淀粉样变性的治疗

笔记2：准确的风险分层对制定初诊AL淀粉样变性的治疗策略至关重要。对于低危、适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，推荐以硼替佐米为基础的方案诱导治疗，然后进行ASCT，部分患者在ASCT后应予以硼替佐米为基础的方案“巩固”治疗。

在初诊AL淀粉样变性的患者中，约20%适合进行ASCT，部分患者经过有效的前期治疗，后续也可接受ASCT。多项临床研究结果表明，初诊AL淀粉样变性患者接受以硼替佐米为基础的诱导治疗后，ASCT治疗达血液学反应（HR）的比例为84％[非常好的部分缓解（VGPR）率为33%，完全缓解（CR）率为39%]；ASCT后予以硼替佐米为基础的方案“巩固”治疗后，患者的CR率可提高至约60％，微小残留病（MRD）阴性率约40%。初诊AL淀粉样变性患者在ASCT治疗后达到CR的患者15年时的总生存（OS）率超过50％。

笔记3：对于中危、不适合进行ASCT的大多数AL淀粉样变性患者，推荐含硼替佐米为骨架的治疗方案，并通常与马法兰和地塞米松（BMDex）或与环磷酰胺和地塞米松（CyBorD）联合使用。另外，在CyBorD基础上添加达雷妥尤单抗可显著改善患者的疗效。

一项在中危初诊AL淀粉样变性的患者中进行的III期临床研究结果显示，使用BMDex较MDex方案诱导治疗，能显著改善患者的HR率（分别为81％和57％），其中CR率分别为23％和20％、VGPR率为42％和 20％；同时BMDex方案也显著延长了患者的总生存（OS）。另外，使用BMDex方案治疗的患者，其心脏和肾脏反应分别为38％和44％，而使用MDex方案治疗的患者心脏和肾脏反应则为28％和43％。

一项非选择性回顾性研究结果显示，CyBorD方案在初诊AL淀粉样变性的患者中的总HR率为65％（CR率为25％，VGPR率为24％），其中心脏反应为33％，肾脏反应为15％。
一项达雷妥尤单抗联合CyBorD对比CyBorD方案治疗初诊AL淀粉样变性患者的随机III期临床研究结果显示，达雷妥尤单抗联合CyBorD组患者具有更高的HR率、CR/VGPR率，心脏反应及肾脏反应也具有显著获益（HR率分别为92％和77％，CR/VGPR率分别为79％和42％；心脏反应分别为42％及22％，肾脏反应分别为54％和 27％）。

笔记4：

对于诊断时已为晚期（IIIb期），存在心脏受累、体能状态差的高危初诊AL淀粉样变性患者，目前仍缺乏标准治疗手段。皮下注射达雷妥尤单抗有望带来新的希望，而相应的支持疗法对维持患者器官功能至关重要。

初诊AL淀粉样变性患者中，约20％在诊断时已为晚期（IIIb期），存在心脏受累。对于这类患者，仍有较多未被满足的临床需求。但该类患者如果在治疗的1个月内获得了深度治疗反应，则可获得OS改善。因此，这些患者往往需要能快速起效且安全的治疗方案。
皮下注射用达雷妥尤单抗具有安全和起效快速的特点，使其在这类AL淀粉样变性患者的治疗中具有很大的潜力，目前正在进行II期临床试验。另外，该类患者在进行本病治疗的同时，相应的支持疗法对维持器官功能同样至关重要。

图2 初诊AL淀粉样变患者治疗流程图

复发或难治性AL淀粉样变性的治疗

笔记5：
对于复发或难治性AL淀粉样变性患者，目前可选择含IMiD的方案其中沙佐米联合来那度胺和地塞米松的全口服方案也是安全有效的选择；非IMiD的方案达雷妥尤单抗单药或联合方案具体优异的临床疗效。

在针对复发或难治性AL淀粉样变性患者的两项使用来那度胺治疗的II期临床研究和一项使用泊马度胺治疗的II期临床研究的汇总分析结果显示，达到VGPR或CR的患者比例为39%。
一项使用泊马度胺治疗复发或难治性AL淀粉样变性患者欧洲真实研究结果显示，患者总体HR率为44％，其中CR率为3％、VGPR率为23％。
一项III期研究比较了在复发/难治性AL淀粉样变性患者中选择口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米和医师选择的最佳治疗（其中以来那度胺为主的方案占57％）的疗效，研究结果显示其未能达到主要终点，患者总体HR率为53％和51％，但使用含伊沙佐米方案治疗的患者具有较高的CR率（分别为26％ vs 18％）和更长的PFS。

一项II期单臂临床研究结果显示，达雷妥尤单抗单药的HR率为90％，CR率为41％；心脏和肾脏的反应率也很高，分别为50％和67％。
一项欧洲临床试验结果显示，达雷妥尤单抗单药治疗复发或难治性AL淀粉样变性患者的HR率为55％，CR率为8％，心脏反应为25％和肾脏反应为31％。值得注意的是，在该试验中，>50％的患者在既往的治疗中未达到≥VGPR的疗效。大多数患者HR发生在首次达雷妥尤单抗输注后。
一项大型回顾性研究比较了达雷妥尤单抗单药或与硼替佐米联合治疗复发或难治性AL淀粉样变性患者，结果显示两种方案的结局无显著差异，HR率约为65％、CR/VGPR率约为50％。
在复发/难治AL淀粉样变性患者中，达雷妥尤单抗与IMiDs的联合方案的临床试验正在进行中。

结语

近期研究结果显示，达雷妥尤单抗联合硼替佐米的组合方案逐渐成为了初诊的AL淀粉样变性患者的新的治疗选择。

对于一线治疗无法获得满意疗效的患者应尽早转至二线治疗；
对于一线治疗获得满意疗效的患者，治疗结束后应密切监测患者病情变化。

对于复发AL淀粉样变性患者启动治疗的时机尚无共识，治疗前需要考虑的因素还包括FLC水平和器官受累的严重程度，以及既往治疗的疗效及副反应情况。
总体而言，复发或难治性AL淀粉样变性患者缺乏标准的治疗手段，其中达雷妥尤单抗单药及联合治疗方案显示出了优异的疗效。

参考资料：
1.Giovanni Palladini,Paolo Milani,Giampaolo Merlini.Management of AL amyloidosis in 2020.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):363-371.2.Manwani R,Cohen O,Sharpley F,et al.A prospective observational study of 915 patients with systemic AL amyloidosis treated with upfront bortezomib.Blood.2019;134(25):2271-2280.3.Cornell R,Hari P,Goodman S,et al.Bortezomib induction prior to autologous hematopoietic cell transplantation(AHCT)for newly diagnosed light chain amyloidosis(AL):A study of 426 patients[abstract].J Clin Oncol.2020;38(suppl 15).Abstract 8515.4.Sanchorawala V,Sarosiek S,Schulman A,et al.Safety,tolerability,and response rates of daratumumab in relapsed AL amyloidosis:results of a phase 2 study.Blood.2020;135(18):1541-1547.