快收藏！维奈克拉治疗CLL前必须知道的副反应及管理策略！｜ASH学习笔记

Original 血液肿瘤教研室医学界血液频道 2021-12-24

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追求疗效同时，更不能忽视对安全性的管理！

本文导读

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗已经从免疫化疗过渡到了靶向药物治疗时代，如BTK抑制剂（BTKi）或BCL2抑制剂（BCL2i），或与抗CD20单克隆抗体联合使用。
目前主要是以BTKi为主的持续治疗策略和以BCL2i为主的固定时间持续治疗策略。针对CLL患者基于BCL2i（维奈克拉）的治疗方法，需要遵循已经制定的使用指导原则，以便在开始治疗和治疗期间中严密监测副反应的发生情况，以减少肿瘤溶解综合征（TLS）及其他的副反应发生风险。本文主要阐述维奈克拉在CLL治疗中副反应的管理。

维奈克拉在CLL中的应用现状

笔记1：从维奈克拉获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗伴del（17p）的复发/难治性CLL（R/R CLL），到维奈克拉联合Obinutuzumab的固定周期持续治疗获批用于初诊CLL，目前维奈克拉为基础的治疗方案在CLL患者中的应用越来越广。

维奈克拉是一种BH3拟态物，可选择性拮抗BCL2并诱导CLL细胞凋亡。一项维奈克拉治疗伴del（17p）的复发/难治性CLL（R/R CLL）患者的II期临床试验数据，助力其在2016年获得美国FDA批准上市。
CLL14试验结果显示，维奈克拉联合Obinutuzumab的固定周期的持续治疗较苯丁酸氮芥联合Obinutuzumab治疗相比，显著改善了初诊CLL患者的近期和远期疗效，使得维奈克拉联合Obinutuzumab获美国FDA批准用于初诊CLL。

维奈克拉治疗相关的TLS管理

笔记2：

CLL患者启动维奈克拉之前应评估患者肿瘤负荷情况，预估患者发生TLS的风险。
启动治疗后应密切监测TLS相关的实验室检测，同时应避免与增加患者TLS风险的药物如CYP3A4抑制剂等合用。

维奈克拉具有很强的抗肿瘤活性，通过迅速诱导细胞凋亡来实现深度缓解，同时也增加了TLS的风险。
无临床症状的TLS定义为实验室检测的高钾血症、高磷酸盐血症、高尿酸血症和低钙血症。最早的实验室检测异常通常出现在治疗开始后6~24小时。临床TLS表现是由上述代谢和电解质的恶化而引起的，最常见的是肾脏、心脏或神经肌肉症状。具有高肿瘤负荷如肿大淋巴结直径≥5cm或淋巴细胞绝对计数（ALC）＞25×10⁹/L）的患者，在启动维奈克拉治疗时具有较高的TLS风险。
另外，维奈克拉与CYP3A4抑制剂等合用时，会增加患者肾功能损伤的风险。

笔记3：按照维奈克拉治疗CLL时TLS的预防指南，使用的起始剂量为20mg，每日目标剂量为400mg显著降低了临床研究中TLS的发生率，但近期真实世界研究结果提示其使用中TLS发生率较高。

维奈克拉治疗CLL患者的早期I期临床研究中，1例患者因起始用药剂量高于目前推荐的20 mg，另1例患者因目标剂量升至1200 mg；均发生了致命性的TLS。
遵守维奈克拉治疗相关的TLS预防指南的后续的临床研究中，实验室确认的TLS的发生率为1.1％~3.8％。
另外，在I/II期临床研究中，维奈克拉联合Obinutuzumab治疗CLL的TLS发生率为4.8％。一项纳入297例和48例CLL患者的真实世界回顾性研究结果显示，维奈克拉治疗相关的TLS发生率分别为5.7%和13%。

笔记4：依据目前现有临床研究结果，在使用基于维奈克拉的联合治疗方案，如联合抗CD20单克隆抗体或联合BTK抑制剂治疗CLL时，应注意启动组合治疗方案中维奈克拉的治疗时间、给药剂量和剂量递增的速度，以降低患者TLS的整体发生率。

维奈克拉联合Obinutuzumab的Ib/II期临床研究中，探索了在维奈克拉基础上逐渐添加Obinutuzumab和在Obinutuzumab基础上逐渐添加维奈克拉的两种给药模式。
根据上述试验和CLL14试验的TLS整体风险情况，推荐第1个治疗周期时在维奈克拉剂量递增之前予以Obinutuzumab第1天100 mg、第2天900 mg（或第1天1000 mg），然后第8天1000 mg，第15天1000 mg。
该给药方案可有效降低患者维奈克拉治疗前的ALC，从而降低发生TLS的风险。但CLL14试验中在启动维奈克拉治疗之前发生了3例实验室检测证实的TLS，与Obinutuzumab的治疗相关。因此建议在使用该方案治疗时建议在首次Obinutuzumab输注后密切关注TLS的实验室征象尤其是存在巨大包块的患者。
评估维奈克拉联合BTK抑制剂方案治疗CLL的临床试验目前正在进行中，这些临床试验均先开始使用单药伊布替尼治疗2~3个月，然后启动维奈克拉的治疗。上述给药模式可以有效降低患者TLS的整体发生率（1％-4％）。

维奈克拉治疗CLL的其他副反应管理

笔记5：需要关注的维奈克拉治疗相关副反应包括3~4级中性粒细胞减少症、严重的感染，以及胃肠道副反应。

维奈克拉治疗CLL常见的血液学副反应主要为3~4级的中性粒细胞减少症，其中单药治疗的发生率约40%。当维奈克拉与抗CD20抗体组合使用时，患者3~4级的中性粒细胞减少症的发生率可高达60%；而与BTK抑制剂合用时则高达70%。但值得注意的是，患者发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生率通常较低为3％~5％。通过使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、维奈克拉的剂量中断或减少后大部分患者的上述副反应可以得到有效解决。
除了血液学毒副反应之外，目前已经报道的包括严重致命性败血症在内的严重感染。因此当患者在使用维奈克拉治疗期间出现感染迹象时，必须进行尽快明确原因并及时采取有效措施。使用维奈克拉治疗时，机会性感染的发生率很低，因此不推荐采取相应的预防治疗措施。
另外，需要关注的是目前报道的维奈克拉单药或联合治疗中，患者的胃肠道副作用，其中出现轻度腹泻和恶心的比例达40%。针对这类患者，在排除感染后可通过对症支持治疗来缓解症状。

小结与展望

新药时代CLL治疗面临的挑战仍然是确定最佳的治疗策略，以实现对CLL疾病长期控制，同时使得患者具有最小的毒性从而达到最佳的生活质量。
因此，在新药临床试验中，需要持续监测其潜在的长期毒性，包括第二原发性恶性肿瘤的发生率。目前关于维奈克拉联合Obinutuzumab及BTK抑制剂的三药组合方案的III期临床研究正在进行。
此外，在不久的将来，CLL17试验将直接比较伊布替尼持续治疗，和维奈克拉联合Obinutuzumab或维奈克拉联合伊布替尼的固定周期的治疗在CLL患者中的疗效。同样，这些以维奈克拉为骨架的新的组合治疗方案的毒副反应管理也值得我们密切关注。

参考资料：

[1]Kirsten Fischer,Othman Al-Sawaf,Michael Hallek.Preventing and monitoring for tumor lysis syndrome and other toxicities of venetoclax during treatment of chronic lymphocytic leukemia.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):357-362.

[2]Al-Sawaf O,Zhang C,Tandon M,et al.Venetoclax plus Obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia(CLL14):follow-up results from a multicentre,open-label,randomised,phase 3 trial.Lancet Oncol.2020;21(9):1188-1200.

[3]Fischer K,Al-Sawaf O,Bahlo J,et al.Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions.N Engl J Med.2019;380(23):2225-2236.

[4]Koehler AB,Leung N,Call TG,et al.Incidence andrisk of tumor lysis syndrome in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia(CLL)treated with venetoclax in routine clinical practice.Leuk Lymphoma.2020;61(10):2383-2388.