一线CIT治疗复发/难治，这种CLL后续咋治？|ASH学习笔记

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本文导读

化学免疫疗法（CIT）对慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者疗效有限，大部分患者会出现疾病进展或复发，因此需要进行后续治疗。
对于初诊CLL接受CIT治疗失败的患者，在疾病进展或复发后的治疗选择主要包括信号途径抑制剂（PIs），部分特殊患者还可以选择细胞疗法[即异基因造血干细胞移植(Allo-HCT)、嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法]。
PIs包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis）、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3Kis）和BCL2抑制剂（BCL2i），这些药物的出现彻底改变CLL的治疗格局。
本文主要探讨了初诊接受CIT治疗后的复发/难治性CLL（R/R CLL）患者的治疗选择，其中主要强调了PIs的作用。

BTKis

笔记1：长期随访数据显示伊布替尼持续治疗能显著改善CIT治疗后R/R CLL患者的生存期，但由于治疗相关不良事件（AE），伊布替尼停药率偏高。

Ib/II期临床研究（PCYC-1102试验）的初步结果显示，伊布替尼在R/R CLL患者中具有显著疗效，后续多中心、随机RESONATE研究结果进一步证实了伊布替尼在R/R CLL患者的优异疗效。因此，伊布替尼于2014年获批用于既往接受过≥1种治疗方案的R/R CLL患者。

两项试验的长期随访数据均表明，伊布替尼单药可显著改善R/R CLL患者的生存期，PCYC-1102试验中，患者预估7年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为34％和55％；RESONATE研究中患者预估5年PFS率和OS率分别为40％和60％。尽管高风险（TP53突变和复杂核型）患者的PFS和OS较短，但伊布替尼单药可改善所有风险组患者的生存。

然而，伊布替尼相关副作用仍需我们关注，其中最严重的不良事件（AE）是出血和心律不齐，最常见的AE包括关节痛和肺炎。而因治疗相关AE导致患者停用伊布替尼的患者比例偏高（20％-50％）。长期分析显示，仅28％的R/R CLL病患者在伊布替尼开始治疗5年后仍继续接受治疗，33％的患者由于疾病进展而中止治疗，21％的患者因伊布替尼相关的AE而停药，这种情况在高龄且既往经过多线治疗的患者中更常见。
在真实世界研究中，接受伊布替尼治疗的R/R CLL患者中观察到停药率达50%。

笔记2：尽管随访时间较短，但第二代BTKi——Acalabrutinib治疗接受过CIT的R/R CLL患者，具有与伊布替尼相似的疗效。同时，因AE导致的停药率明显更低，脱靶效应也更少。Acalabrutinib被认为是无法耐受伊布替尼的R/R CLL患者的治疗选择，或有望改写高危R/R CLL患者的治疗选择。

研究结果显示，Acalabrutinib单药与对照组（苯达莫司汀联合利妥昔单抗或Idelalisib联合利妥昔单抗）相比，在R/R CLL患者中显示出显著的PFS获益，中位随访22个月，预估的18个月PFS率和OS率分别为82％和48％，且在各个风险组之间均未观察到PFS的差异。

Acalabrutinib治疗相关的最常见AE是头痛，但可以有效控制。其他可能的AE是中性粒细胞减少、腹泻、咳嗽和上呼吸道感染。目前研究结果报道表示，Acalabrutinib引起的房颤、高血压和出血的发生率均低于伊布替尼。

关于Acalabrutinib的终止治疗率尚需大量研究进一步明确，一项Acalabrutinib治疗R/R CLL患者的临床研究结果显示，中位随访22个月，因AE而停治疗的患者占16％。一项随机Ⅲ期临床研究（ACE-CL-006试验）结果显示，Acalabrutinib较伊布替尼相比，可有效改善高危[存在del（11q）或del（17p）]R/R CLL患者的疗效。

笔记3：泽布替尼在CIT治疗后R/R CLL患者中同样显示出良好的疗效和安全性，治疗相关AE导致的停药率也较低，但目前缺乏随机III期临床研究数据。

泽布替尼是另一种选择性BTKi，在针对R/R CLL患者的I/II期临床研究中显示出良好的安全性，房颤和大出血很少见。中位随访14个月后，有95％患者接受继续治疗，仅有2％的患者因AE而终止治疗。
泽布替尼总有效率（ORR）为93％，预估12个月时的PFS率为100％。延长随访时间（24个月）结果显示，无论患者是否存在del（17p），PFS都能持续获益。
另一项泽布替尼治疗R/R CLL患者进行的II期临床研究显示了相似的结果，中位随访15个月后，患者ORR为84.6％，预估12个月时的PFS率和OS率分别为92.9％和96％，因AE而终止治疗的患者占9％。
一项对比伊布替尼和泽布替尼治疗R/R CLL患者的随机III期临床研究正在进行中，尚无相关数据。

PI3Kis

笔记4：PI3Kis目前主要包括Idelalisib和Duvelisib，推荐用于既往接受过≥2中治疗方案的R/R CLL患者，但需要关注治疗中免疫介导的AE。

PI3Ki——Idelalisib是CIT治疗后R/R CLL患者的另一种治疗方法。
一项针对R/R CLL患者的关键性研究结果显示，Idelalisib联合利妥昔单抗与利妥昔单抗单药相比，显著改善了患者的PFS和OS，对具有复杂核型和TP53突变的患者生存期也得到显著获益。但是其导致的免疫介导的AE如肝炎、结肠炎以及感染可能是限制其应用的主要因素。因此目前推荐用于既往接受≥2种治疗方案的R/R CLL患者的治疗。
Duvelisib是一种口服PI3Kδ和γ双重抑制剂。DUO试验结果显示，Duvelisib与对照组相比，显著改善患者PFS。但是，Duvelisib同样存在PI3Ki的特征性毒性。
Umbralisib是第二代PI3Ki，具有优异的临床活性，且毒性较温和，肝毒性和结肠炎相对较小。基于DUO试验的结果，目前Umbralisib已被批准用于既往接受≥2种治疗方案的CLL患者的治疗。

BCL2is

笔记5：维奈克拉与利妥昔单抗联合的固定持续时间方案是CLL靶向治疗时代的第一个“固定持续时间的疗法”，目前已被批准用于治疗R/R CLL。维奈克拉停药最常见的原因是疾病进展而非治疗相关AE。

MURANO试验是使用维奈克拉2年和利妥昔单抗6个月组成的方案，用于治疗R/R CLL患者。
延长时间（4年）随访数据表明，在R/R CLL患者中，维奈克拉联合利妥昔单抗与苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）相比，PFS和OS均有获益，两组患者的4年PFS率为57.3％vs 4.6％。治疗组患者停药后2年的进展率为32％，其中高风险尤其是那些存在TP53突变的患者，更易出现疾病进展。
在维奈克拉的早期临床研究中观察到了肿瘤溶解综合征（TLS）。但目前通过剂量逐步增加和充分的常规预防，极大地降低了TLS的发生率。维奈克拉最常见的AE是中性粒细胞减少。在真实世界的研究中，维奈克拉终止治疗的患者比例为29％（由于AE而导致停药的为20.5％，由于疾病进展而导致停药的为53.8％）。

CIT复用

笔记6：CIT治疗后R/R CLL患者，部分仍可复用CIT治疗，但需要关注其毒性。

对于晚期复发（即＞24至36个月）的患者以及最初接受无效治疗的患者（如苯丁酸氮芥、利妥昔单抗），仍可以将CIT视为二线治疗选择。但是需要关注CIT相关的毒性，主要是血液学毒性和继发恶性肿瘤发生情况。因此，在R/R CLL患者中CIT逐渐被PIs取代。对于无法使用PIs的R/R CLL患者，仍然可以选择CIT。

新药联合治疗策略

笔记7：由于在R/R CLL患者中缺乏随机临床试验，目前尚不清楚这种“双联体”和“三联体”新药联合治疗的长期疗效及安全性。

伊布替尼联合利妥昔单抗较伊布替尼单药相比，并不能改善R/R CLL患者PFS和OS。但伊布替尼联合新型抗CD20单克隆抗体（Ublituximab）与Ublituximab单药相比，能显著改善R/R CLL患者的PFS包括高风险CLL[（del（17p），del（11q）和/或TP53突变]患者。
BTKi或PI3Ki与新型抗CD20单克隆抗体联用是否比单药疗效更好，需要更长时间的随访结果进一步证实。近期的临床研究结果显示，伊布替尼和维奈克拉联合治疗53例R/R CLL患者12个月后，患者外周血微小残留病（MRD）阴性率达53％，骨髓MRD阴性率达36％。尽管随访时间较短，但只有1例患者出现疾病进展。
另外Umbralisib与新型抗CD20单克隆抗体，BTKis或BCL2i的联合方案目前正在研究中。

结语

随着BTKis、PI3Kis和BCL2i的出现，R/R CLL患者的治疗选择正在发生改变。使用BTKis持续治疗及抗CD20单克隆抗体和维奈克拉固定持续时间治疗可以显著改善CIT治疗后R/R CLL患者的预后。但是与治疗相关的AE、治疗失败或疾病进展，仍会导致大多数R/R CLL患者终将停止PI治疗。因此仍需进一步探索针对R/R CLL患者更加安全及高效的治疗方案。

参考资料：
[1].Carol Moreno.Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):33-40.[2].Kater AP,Wu JQ,Kipps T,et al.Venetoclax plus rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia:4-year results and evaluation of impact of genomic complexity and gene mutations from the MURANO phase III study[published online ahead of print 28 September 2020].J Clin Oncol.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

本文审核：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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本期提问环节：

“对于初诊CLL接受CIT后复发，哪些方案可以选？”

a.BTKis持续治疗

b.苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗

c.抗CD20单克隆抗体和维奈克拉固定持续时间治疗

d.伊布替尼单药治疗

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