一线Chemo-free治疗的R/R CLL，疾病进展后该如何调整治疗？|ASH学习笔记

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本文导读

慢性淋巴细胞白血病（CLL）新药——BTK抑制剂（BTKi）、BCL2抑制剂（BCL2i）以及PI3K抑制剂（PI3Ki）的应用，从根本上改变了CLL的治疗格局。

基于CLL患者一线Chemo-free（无化疗）方案在临床研究应用中良好的疗效，BTKi+/-抗CD20单克隆抗体以及维奈克拉+obinutuzumab更多地被用于CLL患者的一线治疗。

对于R/R CLL患者，一线Chemo-free方案后续治疗如何进行选择成了目前大家普遍关注的问题。本文主要涉及三种情况下CLL患者的临床研究：

1）接受BTKi期间出现疾病进展（PD）的患者；

2）因不耐受副作用终止BTKi治疗后出现疾病进展的患者；

3）接受维奈克拉治疗后出现疾病进展或复发的患者。

BTKi治疗中疾病进展的CLL患者的治疗选择

笔记1：

• 对于接受BTKi治疗过程中疗效为PD的CLL患者切忌立即停药，应继续使用BTKi直到下一线治疗的启动。

• 对于该类患者的二线治疗方案推荐维奈克拉单药或维奈克拉联合利妥昔单抗固定2年时间的治疗。

• 新型BTKi在伊布替尼治疗中PD的CLL患者的应用疗效需要更深入地研究探索。

对于接受BTKi治疗过程中出现疾病进展（PD）的CLL患者，直接停药会导致肿瘤反跳，情况极难控制，甚至可危及患者生命。因此，该类患者应继续使用BTKi直到下一线治疗的启动。

一项Ⅱ期临床研究纳入了91例R/R CLL患者，研究人员以维奈克拉单药作为一线接受过伊布替尼治疗（包括治疗中PD）CLL患者的后续治疗方案。结果显示，其总有效率（ORR）为65%，预估1年无进展生存期（PFS）率和总生存期（OS）率分别为75%和91%。
Ⅲ期MURANO研究使用维奈克拉+利妥昔单抗固定时间为2年的方案治疗既往接受过1-3线治疗的R/R CLL患者。结果显示，其ORR为92%，3年PFS率和OS率分别为71%和88%。尽管该研究中仅有5例（2.6%）的患者为既往接受过BCRi治疗，但是该研究结果被广泛的用于伊布替尼治疗后PD的CLL患者临床实践中。
另外，在接受维奈克拉联合利妥昔单抗治疗的R/R CLL患者中，在治疗结束时达到更深层次缓解和uMRD与PFS改善相关。
汇总了4项R/R CLL患者的临床研究荟萃分析结果显示，纳入的436例患者中有149例既往使用过BCRi（115例为难治、34例为非难治），予以维奈克拉+/-利妥昔单抗治疗，整体患者ORR为75%，完全缓解（CR）率为22%、中位PFS为30.2个月。其中BCRi难治的患者ORR及CR率均较低且复发率增加。一项Ⅰ期临床研究结果显示，LOXO-305（一种新型BTKi）治疗9例R/R CLL（7例接受了伊布替尼治疗，5例接受了PI3Ki治疗），所有患者均获得治疗反应，包括1例伴有BTK C481S突变的患者。

BTKi不耐受，

停用后PD或复发CLL患者的治疗选择

笔记2：对于一线使用BTKi治疗不耐受而停用后进展或复发的患者，需要先判断其是否有治疗指征：

• 需要治疗的患者，若一线使用BTKi无严重AE，可选择换用其他BTKi；

• 若一线使用BTKi具有严重AE，维奈克拉则是合理的治疗选择，PI3Ki也是可以选择的治疗方案。

E1912试验纳入354例CLL患者接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗，其中95例患者停用伊布替尼（51%因为AE，24%因为PD，25%因为其他原因）。停用伊布替尼的患者，停药后出现PD的中位时间为23个月。
对于一线使用BTKi治疗不耐受停用后出现PD或复发的CLL患者，首先需要判断是否有治疗指征，包括CLL活动性的症状包括贫血、血小板减少、进行性脾大、淋巴结增大等。
若患者需要治疗，则需考虑患者再次使用BTKi的耐受性。尽管有的患者并非因致命的AE停用，但其他持续存在的AE包括出血、心律不齐提示再换用其他BTKi也是不安全的。
一项小样本研究纳入33例因伊布替尼不耐受而停用的CLL患者，他们接受acalabrutinib（二代、高选择性BTKi）后ORR为76%，预计1和2年的PFS率为83%和76%，acalabrutinib总停用率为12%。
一项2期评估umbralisib（一种PI3Ki）在BTKi不耐受患者中的疗效及安全性的研究结果显示，安全性良好，中位PFS为23.5个月。一项回顾性研究结果显示，在伊布替尼停用后（不耐受或PD）使用idelalisib（一种PI3Ki）的ORR为28%-46%。

基于维奈克拉为基础的方案治疗后，

PD或复发CLL患者的治疗选择

笔记3：

• 对于一线使用维奈克拉和obinutuzumab治疗后PD的CLL患者，二线选择BTKi治疗具有高的ORR和长的持续缓解时间。

• 对于固定时间周期维奈克拉治疗后获得较深治疗反应和/或较长的无治疗间隔时间的患者复发后，再治疗时维奈克拉为基础的治疗方案也可选择。

基于CLL14研究的结果，维奈克拉联合obinutuzumab固定时间为1年的治疗方案，在2019年被FDA批准用于CLL患者的一线治疗。关于该方案治疗后PD或复发的CLL患者临床研究数据有限。
一项纳入因各种原因停止使用维奈克拉的326例患者的研究结果显示，共有74例患者后续接受BTKi治疗（44例既往未使用BTKi，10例BTKi不耐受，20例BTKi难治）。在既往未使用BTKi患者中ORR为84%、中位OS为32个月，既往暴露于BTKi患者ORR为54%。既往暴露于BTKi的患者中，既往BTKi治疗失败（PD vs不能耐受）显著影响PFS（中位4个月vs未达到）。
一项小样本研究包含23例因PD停用维奈克拉的CLL患者，后续患者使用BTKi治疗，其ORR为91%，预计中位PFS为34个月，中位OS为42个月。
MURANOⅢ期研究纳入194例CLL患者一线使用维奈克拉联合利妥昔单抗固定时长治疗，22例PD需要重新治疗的患者中，14例续接受了维奈克拉为基础方案再治疗（8例使用维奈克拉联合利妥昔单抗治疗2年、3例维奈克拉单药持续治疗、2例维奈克拉联合利妥昔单抗持续治疗、1例维奈克拉联合伊布替尼持续治疗），其ORR为55%。
一项Ⅰb期研究纳入49例CLL患者一线使用维奈克拉联合利妥昔单抗治疗，停止治疗后MRD可检测出的患者均在一线治疗接受24个月后出现PD，再次使用维奈克拉治疗仍有效。这提示维奈克拉联合利妥昔单抗可以根据患者CR和骨髓中MRD结果指导停药。

小结及展望

本篇文章作者认为既往暴露于BTKi和维奈克拉且双重耐药的患者是高危R/R CLL患者，后续治疗建议选择不同作用机制的PI3Ki为基础的治疗方案。

另外，细胞治疗如异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）或CAR-T细胞疗法选择之一，而参加合适的新药临床试验也可作为患者后续的治疗手段。总的来说，基于前述内容，作者推荐了一线使用“无化疗”方案CLL患者二线及其后续治疗选择的路径图1和2。
图1：一线使用基于BTKi的方案治疗的CLL患者，二线及其后续的治疗选择。
图2：一线使用基于维奈克拉的方案治疗的CLL患者，二线及其后续的治疗选择。

参考资料：
[1].Lindsey E Roeker,Anthony R Mato.Approaches for relapsed CLL after chemotherapy-free frontline regimens.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):10-17.[2].Kater AP,Seymour JF,Hillmen P,et al.Fixed duration of venetoclaxrituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival:post-treatment follow-up of the MURANO phase III study.J Clin Oncol.2019;37(4):269-277.[3].Awan FT,Schuh A,Brown JR,et al.Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib.Blood Adv.2019;3(9):1553-1562.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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本期提问环节：

“一线使用BTKi治疗不耐受而停用后进展或复发的患者，可选择的是？”

a.首先判断是否具有治疗指征
b.需要治疗的患者，若一线使用BTKi无严重AE，可选择换用其他BTKic.若一线使用BTKi后出现4级AE，选择维奈克拉继续治疗
d.需要治疗的患者继续使用BTKi

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