初诊高危MM的治疗选择是否有定论？看看研究给出了什么回答！|ASH学习笔记

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本文导读

任何一种疾病，治疗难度最大的、也是对整体疗效最“拖后腿”的永远是高危患者，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）也不例外。随着新药的广泛使用，在MM整体疗效不断提高的同时，高危MM治疗疗效似乎并没有出现明显改善。因此，识别并寻找有效治疗手段，提高“高危”MM疗效始终是MM临床研究中的热点。

随着对MM认识的深入，高危MM的定义在不断变化，本文从临床特点和细胞生物学特点两个方面诠释了“高危”。而对于高危患者的治疗，不能把希望寄托于某一种药物或方法上，而是需要从诱导、巩固、维持的所有环节都进行必要的调整，这是一个“系统”工程。

高危MM的治疗一直是一个非常棘手的问题，高危风险的定义包括了临床特征和生物学表现两个方面。本文将对高危MM定义、治疗（包括诱导治疗、移植、巩固治疗、维持治疗）进行一个概述。

高危MM的定义

笔记1：随着检测手段的发展，高危MM的定义也在不断更新，根据危险因素分层进行区分治疗也势必成为一种趋势。

MM是一类异质性很高的恶性肿瘤，生存期从几个月到几十年不等，每个患者不同的临床特征和生物学表现导致了这种“风险差异”。“高危”的定义意味着更容易发生疾病早期进展以及死亡。目前对MM进行危险分层的标准主要有R-ISS（Revised International Staging System）分期和国际骨髓瘤工作组IMWG（International Myeloma Working Group，IMWG）分期。（见表1、表2）

R-ISS分期与ISS分期相比，增加了乳酸脱氢酶（LDH）以及细胞遗传学异常。R-ISS分期III期患者中位总体生存期（OS）43个月，远低于R-ISS II期的83个月以及I期的未达到，且该预后分期系统是独立于年龄、治疗方案（包括包含蛋白酶体抑制剂、高强度化疗、免疫调节剂等方案）的危险因素预测系统。

尽管如此，R-ISS分期也并不完美：R-ISS III期并不能包含所有高危MM患者，仍有一些高危患者并未纳入R-ISS分期高危组。因此IMWG分期增加了一些高危因素，如t(14;20)易位，1q+等。（见表2）

表1.R-ISS危险因素分层

表2.MM细胞遗传学风险特征

另外，除了上述2种预后分层体系外，还有其他一些评估指标和方法，包括基因表达谱分析、常规染色体核型分析以及一些临床表现比如浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤等。有超过1项以上的高危遗传学因素者，我们称之为“超高危MM”。
近年来，二代测序（NGS）也开始应用于MM的预后分析。一项研究^[1]应用NGS技术检测了初诊MM患者，发现R-ISS分期III期患者中具有TP53双等位基因失活或1q21扩增（≥4拷贝）者预后非常差，中位OS＜2年，因此称这部分R-ISS III期伴TP53失活/1q21扩增患者为“双打击表型（double hit characterized）”。另外一项研究^[2]发现，高比例的TP53失活（＞55%）也显示了非常差的预后。

初诊高危MM最理想的诱导治疗方案

笔记2：高危MM的诱导治疗方案目前仍没有定论，但需要明确的是，诱导治疗应该尽量使这部分患者的MRD达到阴性。KRd方案可以作为一种尝试。

目前为止，对于适合移植/不适合移植的初诊高危MM患者最佳治疗方案仍没有定论。但是一项纳入了700例初诊MM患者的临床试验发现，只要达到了微小残留病（MRD）阴性（采用NGS的方法），高危患者的无进展生存时间（PFS）甚至显著优于MRD阳性的标危患者，而且这种优势与患者是否接受自体移植（ASCT）治疗无关^[3]。
FORTE^[4]研究对比了KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）和KCd（卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松）方案，发现KRd诱导治疗后接ASCT治疗者非常好的部分缓解（VGPR）率和MRD阴性率与KRd方案持续治疗12周期接近（分别是89%Vs89%和58%Vs54%），但是KRd+ASCT组MRD持续阴性1年以上的比例高于KRd12周期组（90%Vs72%）。在R-ISS III期高危患者组中，接受KRd+ASCT或KRd持续12周期治疗者预后明显优于KCd治疗组，提示对于高危患者来说，采用KRd方案作为诱导治疗是值得推荐的。

干细胞移植在高危MM治疗中的地位

笔记3：对于高危MM患者来说，ASCT的地位依然十分重要，我们建议高危患者至少要进行1次ASCT巩固治疗，并留存好足够的干细胞以备未来再次移植做准备。

上文中提出，只要达到MRD阴性，高危MM患者的生存是可以显著获益的，那么是否意味着，无论采取何种治疗手段，即便不做干细胞移植巩固，只要达到MRD阴性就可以了？
FORTE^[4]临床试验数据表明移植组持续MRD阴性的时间更长，而持续的MRD阴性就意味着更长的生存期。
EMN02/HO95研究^[5]采用VMP（硼替佐米+马法兰+地塞米松）方案作为诱导治疗，对比了不做移植巩固、单次自体移植、双次续贯自体移植的疗效，发现移植组PFS显著优于VMP组，尤其是对于R-ISS III期的高危患者。而对于有17p-的高危患者，双次续贯移植与单次移植，可以显著提高3年预期PFS（72个月Vs43个月）。
因此，IMWG依然建议对于高危MM患者，在诱导缓解治疗之后至少接一次ASCT。

高危MM最佳的维持治疗方案

笔记4：维持治疗对于高危MM患者来讲是十分必要的，其目的是要使患者MRD阴性持续的时间更长，蛋白酶体抑制剂硼替佐米可以作为高危患者维持治疗的首选药物。

对于高危MM来讲，最佳的维持治疗方案及时间也没有定论，但与诱导治疗和巩固治疗一样，维持治疗的目标也是尽可能使MRD阴性的时间延长。
对于标危患者，来那度胺作为维持治疗方案是最常用的。尽管目前没有专门针对高危患者进行的数据统计，但是可以肯定的是来那度胺维持治疗对所有患者都是有益的。
蛋白酶体抑制剂也可以作为维持治疗用药。HOVON-65/GMMG-HD4研究^[6]表明，采用硼替佐米维持治疗，可以逆转具有17p-高危患者的不良预后，这一研究结论也使得硼替佐米成为具有高危遗传学风险MM患者的标准维持治疗方案。

单克隆抗体在高危MM治疗中的地位

笔记5：单克隆抗体对复发/耐药MM的治疗有里程碑式的意义，越来越多的临床试验证实了其疗效，其对高危MM的疗效也非常值得我们期待。

随着CD38单抗（Daratumumab，达雷妥尤单抗）的上市，MM开启了免疫治疗的新时代。那么，CD38单抗是否会给高危MM患者带来福音？
一项3期临床试验采用VTd（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）联合或不联合Dara治疗初诊MM患者目前已有数据表明，Dara组R-ISS III期及分子遗传学高危MM患者sCR率都比VTd组有所提高，且其MRD阴性率也高于VTd组，提示Dara单抗对于高危MM患者来说是收益的。

小结

对高危MM患者的关注是十分必要的，因为在目前所有的MM新药中，这些患者并没有获得与标危患者同等程度的益处。目前对高危MM的挑战包括不同的定义，甚至在一个特定的细胞遗传亚群中也存在异质性，而其治疗又缺乏临床试验依据，甚至被许多临床试验排除在外，因此仍没有一个统一的治疗观念。在后续的研究中，我们应该持续关注高危MM这一病人群体，期待未来能有更多的新药使这部分患者获益。

参考文献：

1.Walker BA,Mavrommatis K,Wardell CP,et al.A high-risk,Double-Hit,group of newly diagnosed myeloma identified by genomic analysis.Leukemia.2019;33(1):159-170.

2.Thakurta A,Ortiz M,Blecua P,et al.High subclonal fraction of 17p deletion is associated with poor prognosis in multiple myeloma.Blood.2019;133(11):1217-1221.

3.Perrot A,Lauwers-Cances V,Corre J,et al.Minimal residual disease negativity using deep sequencing is a major prognostic factor in multiple myeloma.Blood.2018;132(23):2456-2464.

4.Gay F,Cerrato C,Scalabrini DR,et al.Carfilzomib-lenalidomidedexamethasone(KRd)induction-autologous transplant(ASCT)-Krd consolidation vs KRd 12 cycles vs carfilzomib-cyclophosphamidedexamethasone(KCd)induction-ASCT-KCd consolidation:analysis of the randomized FORTE Trial in newly diagnosed multiple myeloma(NDMM)[abstract].Blood.2018;132(suppl 1):121.

5.Cavo M,Gay FM,Patriarca F,et al.Double autologous stem cell transplantation significantly prolongs progression-free survival and overall survival in comparison with single autotransplantation in newly diagnosed multiple myeloma:an analysis of phase 3 EMN02/HO95 Study[abstract].Blood.2017;130(suppl 1):401.

6.Goldschmidt H,Lokhorst HM,Mai EK,et al.Bortezomib before and after high-dose therapy in myeloma:long-term results from the phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial.Leukemia.2018;32(2):383-390.

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本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

【文末福利】

本期提问环节：

“对于标危MM患者，最常用的维持治疗是……？”

a.达雷妥尤单抗

b.来那度胺

c.硼替佐米

d.地塞米松

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