边缘区淋巴瘤怎么治？盘一盘不同类型的治疗选择！|ASH学习笔记
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本文导读
边缘区淋巴瘤（MZL）是一种惰性淋巴瘤，主要分为三个亚型：黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）及淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）。MZL患者整体生存率较好，但患者往往会复发，因此治疗顺序很重要。
随着对MZL发病机制研究的进一步深入，我们更好地对MZL患者进行分级并指导治疗，治疗方案的变化和新药的加入也进一步提高了患者的临床疗效和安全性。
MALT淋巴瘤治疗选择
根除幽门螺杆菌（HP）的治疗可以提高HP阳性的胃MALT淋巴瘤患者总生存率（OS）；
受累野放疗（ISRT）为HP-和抗HP治疗失败患者的主要治疗方法；
对于抗HP治疗无效和有ISRT禁忌证的患者，可选择利妥昔单抗。
一项入组420例胃MALT淋巴瘤患者的多中心队列研究中，根除HP治疗的应答率为77%，估计10年无治疗失败、OS和无事件生存（EFS）率分别为90%、95%和86%。
多项研究表明使用抗生素治疗消除HP后，70%-95%的局部病变患者出现淋巴瘤消退。长期随访研究显示使用HP根除治疗后，5年OS为90-95%，5年无进展生存率（PFS）为75%-80%。根除HP治疗通常包括质子泵抑制剂加克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑联合治疗10-14天。
一项入组192例IE期和IIE期MALT淋巴瘤患者的研究评估了ISRT的长期预后，中位随访时间为7.4年（范围为0.67-16.20年），166例（99%）患者出现完全缓解和完全缓解，未确诊(CR/CRu)。10年无复发率为76%，无病生存率（DFS）为68%，OS为87%，在达到CR的患者中，19%的患者复发(n=31)，治疗失败后的5年OS率为83%，研究表明局限性MALT淋巴瘤患者经中剂量放疗后有良好的临床结果，部分患者可能治愈。
一项入组27例胃MALT淋巴瘤患者的前瞻性临床研究评估了利妥昔单抗的疗效，患者为抗HP治疗失败及复发难治患者，其中大部分患者（81%）伴I期或II1期病变（卢加诺分期系统）。利妥昔单抗的ORR和CR率分别为77%和46%；在中位随访时间为28个月后（从开始治疗起），所有患者均存活，其中54%的患者为无病状态。
对于局限性非胃MALT淋巴瘤，如肺、乳腺、甲状腺等可以完整切除的患者，若术后切缘阳性，强烈建议局部放射治疗。
另外，利妥昔单抗或全身化疗也可以作为一种选择。
一项入组167例局限性MALT淋巴瘤患者（非胃MALT淋巴瘤=142）的回顾性临床研究评估了放疗的效果，其中进行单独ISRT的患者（n=144）预期10年PFS率和OS率分别为74%和89%。原发受累部位为甲状腺(n=21)、唾液腺(n=28)和眼附属器(n=71)的患者中，10年PFS率分别为95%、68%和67%。
一项入组35例初治或复发MALT淋巴瘤患者（15例胃患MALT淋巴瘤，20例非胃MALT淋巴瘤）的II期临床研究评估了单药利妥昔单抗的临床疗效。在非胃MALT淋巴瘤患者中，利妥昔单抗治疗ORR率为80%（CR占55%，PR占25%）。对于整个研究人群来说，初治患者的ORR显著高于既往接受治疗的患者（分别为87%和45%；P=0.03）。
笔记3 晚期或复发MALT淋巴瘤的治疗：
对于晚期患者和放疗或单药利妥昔单抗治疗后复发的病例，应考虑全身化疗。
晚期患者并且存在治疗指征时应开始化疗，治疗可选含利妥昔单抗的方案，同时苯达莫司汀和嘌呤核苷类似物也显示出不错的疗效。
国际随机IELSG-19试验评估了苯丁酸氮芥和利妥昔单抗联合方案对比苯丁酸氮芥单药对未经全身治疗的MALT淋巴瘤患者中的疗效。结果显示在单用苯丁酸氮芥患者组（n=113）和苯丁酸氮芥联用利妥昔单抗组（n=114）中进行，联合方案组有更高的CR率（78%Vs 65%）和5年EFS（68%Vs 50%；P=0.002），5年PFS（71%Vs 62%）和OS率（两组均为89%）之间未存在显著差异。治疗组间OS差异的缺乏加强了它在结外MALT淋巴瘤初始治疗中的作用，因为它的应用可能会延迟与化疗或放疗相关的毒性作用。
一项入组60例（57例可评估）需要全身治疗的初治结外MALT淋巴瘤患者的研究评估利妥昔单抗联合苯达莫司汀方案（BR）的疗效。研究结果显示该方案ORR率为100,%，CR率为98%，根据疾病的原发部位（胃和非胃）没有显著差异。75%的患者在3个周期后就达到了CR，大部分病例的治疗时间为4个月。7年的EFS和PFS分别为88%和93%，不同疾病定位的结果无显著差异。
其他边缘区淋巴瘤治疗选择
无治疗指征的患者密切监测；
无治疗指征的丙型肝炎病毒（HCV）感染者，可考虑抗病毒治疗。
利妥昔单抗和脾切除术是有治疗指征患者的一线治疗；
一线治疗失败，可考虑全身化疗。
多项回顾性研究报告了单独脾切除可得到80%-90%的ORR率，中位OS为93个月。脾切除辅以化疗（如CHOP方案、烷化剂和嘌呤类似物）的CR率约为50%，中位OS为107.5个月（约9年）。然而并不是所有的患者均适合脾切除，且脾切除后同样有潜在的急性和晚期并发症。
一项纳入43例SMZL患者的回顾性研究评估了利妥昔单抗（单用利妥昔单抗或联用其他治疗）的疗效，研究结果显示ORR率为100%，CR率79%，CR率优于单独化疗患者组（n=10）的CR(30%)。而且，单用利妥昔单抗组的CR率与以利妥昔单抗为基础的联合方案组相似（90%Vs 79%），且单药组毒性更少。含利妥昔单抗治疗方案的3年DFS（79%）明显优于单独脾切除（29%）或单独化疗组（25%）。利妥昔单抗组3年OS为98%。
对于局限期患者，可考虑利妥昔单抗单药或者ISRT治疗；
有治疗指征的进展期患者考虑全身化疗；
诱导后是否利妥昔单抗维持目前尚无定论，ASCT对于部分复发/难治性NMZL患者是一种好的选择。
一项入组94例Ⅳ期MZL患者的临床研究评估了利妥昔单抗联合化疗和单纯化疗的疗效，结果显示两组患者的ORR率分别为83.9%和54.8%（P＝0.026），但两组患者肿瘤进展时（TTP）差异并无统计学意义。
一项入组67例MZL患者的随机对照试验对比了R-CHOP方案和BR方案的疗效，其中R-CHOP组30例，BR组37例，两组患者CR率差异无统计学意义，R-CHOP组PFS短于BR组（47.2个月∶57.2个月，P＝0.3249），但差异无统计学意义。
一项入组55例行ASCT的复发/难治性NMZL患者的回顾性临床研究结果显示中位随访时间5年，5年复发/进展率为38%，5年EFS率、5年OS率分别为53%和73%，5年累计第二肿瘤发生率为5%。
一项入组30例复发难治EMZL患者的前瞻性临床研究评估了单用90Y-IT放射免疫治疗的疗效，结果显示应答率为90%，23例(77%)患者获得CR。只有2例CR患者复发，而其余所有患者保持状态至少3年。
一项入组18例MALT淋巴瘤患者（60%为复治）的回顾性临床研究显示使用来那度胺治疗的ORR为61%。一项入组358例（295例FL和63例MZL）患者的III期随机对照研究结果显示（来那度胺+利妥昔单抗）R2方案治疗复发/难治性惰性淋巴瘤的ORR高达78%，明显高于单药利妥昔单抗治疗的ORR（53%），R2方案治疗组患者的中位PFS时间为39.4个月，单药利妥昔单抗治疗组患者的中位PFS时间为14.1个月。
一项入组63例复发难治MZL的多中心II期临床研究评估了单药伊布替尼的疗效，其中MALT淋巴瘤患者占51%，SMZL患者占22%，NMZL患者占27%，结果显示ORR率为48%，中位随访时间为19.4个月，中位PFS时间为14.2个月。基于此项研究2017年美国FDA批准伊布替尼用于复发/难治性MZL的治疗。研究报道PI3K抑制剂ORR率为47%-78%，CR率7%-33%，有患者伴有感染、炎症不良事件或代谢改变等相关毒性。
结语
MZL患者整体预后较好，对于局限期的患者多采用局部治疗，进展期无治疗指征的患者采取观察等待策略，有治疗指征的患者多采用全身治疗。
随着对MZL发病机制研究的不断深入，MZL患者的治疗应在标准化的基础上讲求个体化，需要结合患者的临床、病理和遗传学开展，这样才能使患者获益最大。
1.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020.PMID:33275704
2.（2020.V4）NCCN临床实践指南：B细胞淋巴瘤
3.Gut,2012,61(4):507-13.
4.J Clin Oncol.2013;31:565-572
本文首发：医学界血液频道
本文作者：血液肿瘤教研室
责任编辑：Amelia
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本期提问环节：
“以下哪些MZL类型可能尝试局部放射治疗？”
a.局限性甲状腺MALT淋巴瘤，切缘阴性b.局限性MALT淋巴瘤，切缘阳性c.局限性甲状腺MALT淋巴瘤，切缘阳性
d.局限性胃MALT淋巴瘤，切缘阳性
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本文原创 欢迎转发朋友圈- End -●万万没想到！淋巴瘤患者感染新冠4个月后，肿瘤明显消退了……
●白鸥教授：吉大一院「十八般武艺」，或将为淋巴瘤患者打造最佳诊疗方式！