蕈样肉芽肿诊疗，这9点很关键（附诊疗思路图）

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拿好小本本，划重点了！

皮肤淋巴瘤是原发于皮肤的非霍奇金淋巴瘤，根据不同的临床病理特征分为了不同亚型。淋巴瘤的分型及治疗一直是一个复杂的问题，最近随着分子生物学的进展，也有不同的针对淋巴瘤的新药问世。

在2011年，日本皮肤肿瘤协会——淋巴瘤学组制定了皮肤淋巴瘤的诊疗指南，近期该指南也进行了更新。本文将针对蕈样肉芽肿（Mycosis fungoides，MF）的诊疗指南进行阐述，原文发布在Journal of Dermatology杂志上，拿好小本本，划重点了。

1.概述

MF是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL），约占CTCL的50%。MF的病理特征是恶性T细胞的亲表皮浸润，临床表现则为斑片、浸润性的斑块，数年或数十年后进展为肿瘤性病变，在进展期的患者可合并淋巴结及内脏受累。

Sézary综合征（Sézary syndrome，SS）是一种罕见的皮肤T细胞淋巴瘤白血病，其特点是红皮病、淋巴结肿大、皮肤及外周血中出现恶性T细胞。

现认为MF及SS是谱系性的疾病，二者在临床表现及病理变化上有一定的重叠。对于早期的MF（ⅠA-ⅡA），皮肤靶向治疗（Skin-Directed Therapies，SDT）（如外用皮质激素和光疗）可以有良好疗效且不会导致系统性不良反应。对于进展期的MF（IIB-IV）及SS患者，传统的多药联合化疗疗效不佳，近年来已由更理想的非细胞毒性抗肿瘤药物所替代。

2.MF治疗策略详细解读

2.1外用药物

2.1.1皮质类固醇
目前尚无随机对照实验评估外用皮质类固醇在NF/SS中的疗效。有回顾性研究指出，对于ⅠA期的MF患者，外用皮质类固醇的CR（Complete response，CR）为63%，而对于ⅠB期的患者仅为25%。而对于进展期的MF/SS，目前暂无外用皮质类固醇的临床数据。
2.1.2氮芥
在欧美，0.01%-0.02%的氮芥用于治疗早期MF，对于ⅠA期、ⅠB期及ⅡA期的患者，外用氮芥的CR为61%-80%、35%-68%及28-61%，大部分的早期MF患者可依赖外用氮芥获得长期的病情缓解。外用卡莫司汀（卡氮芥）也用于治疗MF，对于ⅠA期、ⅠB期及ⅡA期的患者，外用卡莫司汀的CR为86%、47%及55%。在日本，外用0.2%-0.4%尼莫司汀已用于治疗早期MF，但尚缺乏可靠的临床数据。
2.2光疗
目前尚无RCT研究比较单用紫外线光疗与其他局部疗法治疗MF/SS的疗效。
在日本，PUVA及UVB是最主要的光疗手段。NB-UVB对于ⅠA/ⅠB期MF患者的CR为54%-83%，PUVA对于ⅠA-ⅡA或T1/T2期的MF患者的CR为58%-100%。
由于缺少可靠数据证明UVB/PUVA不会有导致皮肤癌的风险，因此，早期MF患者是否可依赖PUVA/UVB获得长期缓解还需要进一步研究。
2.3干扰素
干扰素联合SDT是治疗MF/SS应用最广泛的“套餐”。在日本，通常选用IFN-γ，欧美国家则倾向于IFN-α。一项回顾性研究指出，低剂量IFN-α的ORR（Objective Response Rate）为67%（ⅠA–ⅡA为89%，ⅡB为77%，ⅢA–ⅣA1/SS为28%，ⅣA2–ⅣB则为0）。由此可以看出，低剂量的IFN-α对于MF/SS患者是有效的，尤其是早期患者。
2.4小分子化合物
在日本，阿维A和贝沙罗汀可用于治疗MF。对于SDT治疗抵抗的患者，可联合IFN-γ、光疗及维A酸类药物进行治疗。
2.5组蛋白去乙酰酶抑制剂（Histone Deacetylase Inhibitors，HDACi）
已有两种HDACi通过美国FDA认证用于治疗皮肤淋巴瘤：伏立洛他（vorinostat）和罗米地辛（romidepsin）。
2.6单克隆抗体
莫加木珠单抗（Mogamulizumab）是人源单克隆抗体，可选择性地结合CCR4。CCR4高表达于恶性T细胞的表面，如MF、SS、成人T细胞白血病/淋巴瘤。
近期研究表明，莫加木珠单抗1.0 mg/kg每周1次，治疗4周后改为每2周1次，其延长无进展生存期（Prolonged Progression-free Survival,PFS）及ORR高于400 mg/day伏立洛他。
莫加木珠单抗总体安全，不良反应包括：淋巴细胞减少、发热、皮疹。在2018年，FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准了莫加木珠单抗用于治疗至少接受过一次系统性治疗的CTCL患者。
值得一提的是，接受异基因造血干细胞移植（Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation，allo-HSCT）的ATL患者在术前若曾使用莫加木珠单抗，会诱发严重的急性移植物抗宿主病。
2.7化疗
各种化疗方案，无论是单药化疗或联合化疗，已用于治疗晚期MF/SS。
一项随机对照试验比较了多药化疗和全皮肤电子束疗法（Total Skin Electron Beam Therapy TSEBT）联合外用氮芥+口服甲氨蝶呤治疗合并内脏受累的MF，结果表明，ORR在多药化疗中更为优越。但是,这项研究没有显示两个治疗组在无病生存期（Disease-Free Survival,DFS）或总生存率（OS）方面有显著差异。
甲氨蝶呤、依托泊苷、吉西他滨和聚乙二醇化多柔比星已用于MF/SS的单剂化疗。
2.7.1 MTX
MTX是西方国家最常用的系统性药物。在两项低剂量MTX的回顾性队列研究中(每周平均剂量，25mg)，T2期和T4期MF患者的ORR分别为33%和58%。
2.7.2依托泊苷
依托泊苷常静脉给药。在日本，口服依托泊苷（每日25-50mg，连续3周，随后间隔1周）或与口服泼尼松龙（每日10-20mg）联合用于既往治疗无效的晚期MF/SS。在最近的一项包括13名患者的回顾性研究中，低剂量口服依托泊苷（每隔一天50mg~每日100mg）的ORR为67%。
2.7.3吉西他滨
吉西他滨已用于治疗包括CTCL在内的多种恶性肿瘤，其在日本已获批用于复发或难治性淋巴瘤，在一项针对既往治疗无效的ⅡB/Ⅲ期MF的临床试验中，吉西他滨显示出70%的ORR和10%的CR率。有望作为晚期MF/SS的单药化疗。
2.7.4聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）
聚乙二醇化脂质体阿霉素也是晚期MF/SS的治疗选择。根据对晚期MF/SS患者进行的回顾性研究显示ORR和CR率分别为56%–87%和20%–42%。另一研究显示IVB期MF的ORR为30%，这表明PLD即使地域晚期MF也可能有效。
2.7.5普拉曲沙
普拉曲沙是MTX的一种衍生物。对PTCL的Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示，普拉曲沙对复发或难治性MF有效（ORR，25%）。
2.7.6联合化疗
自20世纪70年代以来，联合化疗一直用于治疗晚期MF/SS。之前的研究表明，联合化疗的ORR和CR率分别为84%-90%和32%-40%。且联合化疗的ORR高于单剂化疗。然而，化疗效应维持时间很短。对于MF/SS来说，所有的化疗方案都无法根治，均可视为姑息性治疗。因此，早期MF应避免化疗，且单剂化疗优于联合化疗。
2.8放疗
皮肤淋巴瘤是一种对放疗敏感的肿瘤，低剂量放疗是一种很好的选择。
2.8.1局部放疗
局部放疗已用于Ⅰ/Ⅱ期MF的主要治疗选择之一，特别是单侧MF和伴有少量浸润性的斑块、肿瘤的MF。最常用的是用电子束进行局部照射。为了获得满意疗效，通常扩大照射2cm。由于局部复发在24Gy以上不常见，因此合理的剂量范围是24-30Gy。由于大多数患者对较低的辐射剂量有反应，推荐剂量范围为20-24Gy。而作为局部姑息性放疗，超低剂量（2 Gy×2）可实现约30%的缓解率。较高剂量（＞8Gy）的辐照，可达到90%以上的缓解率。
常见的毒性包括皮肤红斑、糜烂、溃疡、水疱和毛细血管扩张。而特定照射区域如头皮、面部，可能会出现脱发和白内障。
2.8.2全皮肤电子束照射（TSEBT）
全皮肤电子束照射“阴影”区域包括头皮顶部、脚底和会阴，这些区域需要补充治疗。研究指出，当小于10Gy时，有效率为18%，10-20Gy时为55%，20-25Gy时为66%，25-30Gy时为75%，30-36Gy时为94%。因此，建议总剂量为30–36Gy。最近的报告显示，较低剂量（如10-20Gy）的TSEBT也有效果，且更安全。
2.9造血干细胞移植
造血干细胞移植包括大剂量联合化疗后的自体HSCT和异体HSCT。由于自体HSCT后快速复发，通常对MF/SS患者进行异体HSCT治疗。异体HSCT治疗后维持时间可超过5年。对于进展期MF，allo-HSCT是唯一可能的治愈方案。
根据欧洲血液和骨髓移植学会报告1997年至2007年间60例接受同种异体HSCT治疗的MF/SS的结果，7年无复发死亡率(NRM)、PFS和OS分别为22%、30%和44%。对2000年至2009年间在国际血液和骨髓移植中心登记的129名接受同种异体HSCT治疗的MF/SS患者的回顾性研究显示，5年NRM、PFS和OS分别为22%、17%和32%。1年复发率为50%，5年复发率为61%。
同种异体HSCT可改善晚期MF/SS患者的预后，但是，与其他血液恶性肿瘤不同，由于皮肤屏障功能障碍，晚期MF/SS患者的细菌感染发生率较高。因此，同种异体HSCT通常只适用于年轻的晚期MF患者。
3.总结
本文讲近年来对于早期、晚期MF的治疗进行了归纳，下面给到一个简洁扼要的治疗思路（图1），供参考。
图1.MF/SS的治疗策略（翻译自参考文献）

参考文献：

[1]Ohtsuka Mikio,Hamada Toshihisa,Miyagaki Tomomitsu,et al.Outlines of the Japanese guidelines for the management of primary cutaneous lymphomas 2020.J Dermatol.2020,online ahead of published.

本文首发：医学界皮肤频道

本文作者：陈伟

本文审核：唐教清

责任编辑：Amelia

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