基于霍奇金淋巴瘤生物学特点，治疗又有哪些新进展？|ASH学习笔记

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本文导读

Brentuximab vedotin（BV）和程序性细胞死亡-1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）及帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的使用显著改善了复发/难治（R/R）经典型霍奇金淋巴瘤（HL）患者的预后。为了提高疾病长期控制率、降低晚期毒性，BV和PD-1抑制剂与化疗药物的联合应用研究正在不断探索。随着对R/R-HL免疫逃逸和耐药机制认识的不断深入，越来越多的联合治疗临床试验正在进行。除了BV和PD-1抑制剂外，其他的新疗法已经显示了令人鼓舞的初步结果，包括CD25 抗体耦联药物（ADC）ADCT-301等以及细胞疗法如CD30 嵌合体抗原受体T（CAR-T）细胞治疗和EB病毒（EBV）诱导的细胞毒性T细胞（CTL）治疗。

HL的生物学特点：免疫侵袭和免疫逃逸

笔记1：基于HL的生物学特点及免疫逃逸相关机制，BV、纳武利尤单抗及帕博利珠单抗在霍奇金淋巴瘤治疗中显示较好疗效。

绝大多数RS细胞来自生发中心后B细胞，细胞表面不表达典型的B细胞标记物，相反却普遍表达CD30（T细胞激活标记）和髓系标记物CD15。

CD30仅表达于活化的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，因此被认为是HL治疗的一个潜在的靶点，而BV是一种CD30单抗。在一项BV的研究中，102例多线治疗后的患者（89%为自体干细胞移植后复发）每3周行BV治疗，共16个周期。总缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）分别为75%和33%，中位无进展生存期（PFS）为9.3个月。56%的患者发生周围神经病变，但大多数患者（80%）在停药后症状得到缓解或改善。基于上述试验数据，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了BV应用于R/R-HL，也为后续BV与其他药物联合用于早期治疗的临床研究奠定了基础。

HL的另一个特点是RS细胞被淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞和浆细胞包围，无法产生有效的抗肿瘤免疫反应。RS细胞相关免疫逃逸机制包括细胞因子和趋化因子、抗原递呈改变以及PD-1通路的基因改变：
（1）细胞因子和趋化因子
RS细胞分泌多种细胞因子和趋化因子，可以改变周围微环境中细胞的组成和功能（例如降低效应T细胞的功能等）。
（2）抗原递呈改变

大多数HL患者RS细胞组织相容性复合体（MHC）-I和MHC-II受体的表达减少或缺失。MHC-I表达降低可能会阻止CD8-T细胞识别抗原，并与一线治疗后的PFS缩短有关。

（3）PD-1通路的基因改变
几乎所有的HL患者都存在9p24.1基因变异，9p24.1是一个包含PD-1配体（PD-L1和PD-L2基因）扩增子。扩增子也包含JAK2基因，增强JAK/STAT信号产生PD-L1和PD-L2蛋白。以上因素共同驱动PD-1配体在RS细胞上的大量表达，并与T细胞上的PD-1结合，导致T细胞失活和免疫逃逸。PD-L1反向信号通路也可能通过激活MAPK通路和增加线粒体耗氧量促进RS细胞的存活和增殖。与MHC-I表达一样，9p24.1改变的程度似乎是一线治疗反应的预测因子，9p24.1改变越多预示着较差的疗效。

基于HL中PD-1通路的基因改变，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的I期研究显示药物耐受性良好，且应答率高。II期临床试验证实，在R/R患者中，两药的总缓解率都很高（69%）。其中即便是具有高危因素的患者（如原发难治或BV难治性疾病）的应答率也较高。治疗中不良反应（AE）包括甲状腺炎、皮疹、结肠炎和肺炎等，但3-4级AE并不常见。在PD-1抑制剂的研究中，只有4%至6%的患者因为药物毒性而停止了研究治疗。基于以上临床试验结果，美国FDA批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于R/R-HL患者。

HL的一线治疗

笔记2：目前，BV和PD-1抑制剂在HL一线治疗中的地位仍有待进一步研究证实。

尽管ABVD和BEACOPP方案一线治疗取得了较好的疗效，晚期患者的治愈率超过75%，但在降低复发率、防止短期和长期治疗并发症方面，均有改善的空间。
新型药物联合化疗用于年轻患者和老年患者低强度治疗的相关研究正在进行中。
大型ECHELON-1试验将III/IV期HL患者随机分组6个周期的ABVD或6个周期的阿霉素、长春碱和达卡巴嗪（BV-AVD）。中位随访25个月后，BV-AVD治疗的患者2年PFS显著升高（82.1%vs 77.2%），但总生存期（OS）没有显著获益。BV-AVD方案肺毒性损伤发生率较低，但周围神经病变和中性粒细胞减少的发生率较高，因此接受BV-AVD的患者需要生长因子支持治疗。
PD-1抑制剂作为一线HL治疗的其他研究正在进行，一项大型随机III期试验将在新诊断的晚期HL患者中比较纳武利尤单抗-AVD和BV-AVD的疗效差异。

HL的挽救治疗

笔记3：

• BV和PD-1抑制剂等新型药物可改善R/R HL患者的预后；

• BV和PD-1抑制剂联合化疗可能为R/R HL患者后续自体造血干细胞移植（ASCT）治疗提供有效的桥接治疗方案。

大约10%~15%的早期HL患者及15%~30%的晚期HL患者会出现原发难治或复发，R/R-HL的挽救性治疗不同于一线治疗的挽救性治疗。
根据20世纪90年代的2项随机试验表明ASCT可以改善PFS。因此，对于获得缓解适合移植的患者，推荐使用ASCT进行巩固治疗。常用的挽救性治疗方案包括：ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）、ESHAP（依托泊苷、泼尼松、阿糖胞苷、顺铂）和GVD（吉西他滨、长春瑞滨、脂质体阿霉素）等。
近年来，BV和PD-1抑制剂已经纳入挽救治疗方案，以期提高移植前PET-CT的CRR，而PET-CT是提示移植后预后的重要预测指标。

两项试验探究了R/R-HL患者BV单药序贯联合化疗（ICE等）的挽救治疗策略：27%到43%的患者在单用BV时获得CR，后续行ASCT巩固，无需更强的多药挽救性治疗；BV治疗后未获得CR的患者在随后的多药化疗中取得了良好的疗效；BV序贯化疗的治疗方法在ASCT前PET CRR为68%至76%，并获得了可观的2年PFS和OS。
其他研究也证实了BV与其他药物联合使用的情况，一项II期试验研究了BV和苯达莫司汀的联合用药，除输注相关反应外，联合用药耐受性良好，治疗2个周期后，ORR为93%，CRR为74%。BV和ESHAP联合治疗也取得了良好的有效率（ORR 91%，CR 70%），但此方案似乎毒性更大，5%的患者死于治疗相关的并发症。同样，BV与吉西他滨联合治疗的研究由于肺毒性而停止。
基于PD-1抑制剂的抗肿瘤效应，PD-1抑制剂的联合用药方案在挽救治疗中的应用研究正在进行。一项I/II期试验纳入了62例R/R-HL患者，纳武利尤单抗和BV联合治疗的ORR为82%，CRR为61%。42例患者（68%）在4个周期纳武利尤单抗和BV治疗后进行了ASCT巩固治疗（21个月的PFS为97%）。其他PD-1抑制剂的联合用药研究正在进行，如纳武利尤单抗+ICE、帕博利珠单抗+ICE或GVD等，这些研究可能为PD-1抑制剂纳入挽救治疗方案提供进一步证据支持。
在31例R/R-HL患者中使用纳武利尤单抗和ipilimumab联合治疗的研究显示，与PD-1抑制剂单药治疗相比，联合用药免疫相关AEs的频率和严重程度显著增加，但疗效没有明显改善（ORR 74%，CRR 19%）。在另一项试验中，对22例患者进行了BV联合纳武利尤单抗和ipilimumab三药联合治疗，ORR和CRR分别达到82%和68%；与PD-1抑制剂单药治疗相比，联合用药3级AEs发生率更高，但这两项试验都需要更长时间的随访。
双特异性四价抗体AFM-13靶向作用于RS细胞上的CD30和自然杀伤（NK）细胞上的CD16A，在HL中具有一定的单药活性。在1b期试验与帕博利珠单抗联合使用中发现，联合用药导致输液反应发生率增高，但在29例可评估患者中ORR为87%，CRR为39%，疗效可喜。

接受ASCT后，HL的维持治疗

笔记4：HL患者接受ASCT后，使用BV和PD-1抑制剂维持治疗可获益。

许多患者尽管接受了大剂量化疗和ASCT，但仍有复发可能，特别是那些在接受挽救性化疗后未达到CR的患者，而应用新型药物进行巩固或维持治疗可以清除微小残留病和预防后续复发。
AETHERA试验将329例高危R/R HL患者（原发难治性疾病，12个月内复发，和/或结外复发）随机分组，在ASCT后分别接受BV 16个周期或安慰剂治疗。中位随访5年，BV治疗患者的PFS（59%）显著高于安慰剂组（41%）。BV维持最常见的不良反应是周围神经病变，在治疗结束后，绝大多数会完全消失（73%）或改善（17%）。

患者在接受ASCT后，先天免疫系统激活，抗原呈递增强以及ASCT后效应免疫细胞相对增加，PD-1抑制剂可能有利于移植后治疗。一项II期临床试验纳入30例R/R HL患者，ASCT后使用8周期帕博利珠单抗进行治疗。大多数患者的耐受性良好，只有3例患者出现3-4级AEs，4例患者因毒性而停止治疗；28例可评估患者18个月PFS为82%。

HL的新型靶向治疗以及细胞治疗

笔记5：针对HL的其他新型靶向药物治疗以及细胞免疫治疗的疗效得到了初步的结果，未来可能需要组合用药来验证具体疗效。

其他新型药物在HL治疗中的初步结果也很可观。CD25抗体ADCT-301在37名多线治疗后的患者中，ORR达到88%，CRR 43%。基于染色体9p24.1上的JAK2基因的扩增，在R/R-HL中探究了JAK2抑制剂(ruxolitinib32和SB151833)的疗效，遗憾的是ORR均低于20%，提示这两种JAK2抑制剂的特异性较差。在一项纳入38例患者的II期研究中，来那度胺的ORR仅为19%，中位PFS为4个月。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂panobinostat的II期研究中，129例患者的ORR和CRR分别为23%和4%。研究显示PI3K抑制剂idelalisib它的ORR仅为20%。依维莫司57例患者的II期研究中，ORR达到了42%，CRR为8%，中位PFS 9个月。
CD30 CAR-T的初步结果令人鼓舞，9例患者中有4例在短期随访中获得持续缓解。且CAR-T在HL中的不良反应似乎比侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的不良反应要轻微。EBV靶向细胞毒性T细胞（CTL）在HL中也可发挥抗肿瘤作用，21例患者有13例对治疗有反应，其中有11例患者达到CR。

HL的异基因移植（allo-SCT）

笔记6：Allo-SCT前6周应停用PD-1抑制剂。

免疫检查点阻断治疗时代allo-SCT的时机尚未明确，研究显示PD1抑制剂治疗后allo-SCT治疗可能与早期免疫并发症发生有关。因此，共识建议移植前6周停止使用检查点抑制剂，可能会降低早期免疫并发症的发生。

小结

尽管Allo-SCT可以使得HL获得长期缓解甚至治愈的可能，但是非复发相关死亡率较高。BV和PD-1抑制剂的应用显著改善了R/R-HL患者的预后，其他正在研究的新型药物及联合用药的疗效值得进一步期待，未来allo-SCT的地位可能降低。

参考资料：
[1].Merryman RW,LaCasce A.Novel agents and immune invasion in Hodgkin lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2019 Dec 6;2019(1):243-248.[2].Steidl C,Connors JM,Gascoyne RD.Molecular pathogenesis of Hodgkin’s lymphoma:increasing evidence of the importance of the microenvironment.J Clin Oncol.2011;29(14):1812-1826.[3].Moskowitz AJ,Schöder H,Yahalom J,McCall SJ,et al.PET-adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin followed by augmented ifosamide,carboplatin,and etoposide for patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma:a non-randomised,open-label,single-centre,phase 2 study.Lancet Oncol.2015 Mar;16(3):284-92.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：血液肿瘤教研室

责任编辑：Amelia

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本期提问环节：

“拟行Allo-SCT治疗的HL患者，PD-1抑制剂是否调整使用？”a.继续使用
b.提前1月停用c.提前6周停用
d.术前1周停用

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