如何提升AML患者治疗的缓解深度？这种方案或可行！｜血液周刊

Original 血液肿瘤教研室医学界血液频道 2021-12-24

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看看上周又发生了哪些新鲜事？

要点一览

1.JCO：维奈克拉联合FLAG-IDA，可提高ND-AML和R/R AML患者的缓解深度。

2.JCO：GO引入化疗有望改善KMT2A-r AML患儿的预后。

3.Blood：新型人源化BCMA CAR-T细胞疗法在R/R MM患者中疗效惊人。

4.Lancet Haematology：长期随访结果证实PET-2指导下的eBEACOPP治疗可治愈绝大部分进展期HL患者。

5.Lancet Haematology：5年随访显示BV联合AVD较ABVD在进展期cHL患者中具有更优异的疗效。

6.AJH：一线使用强化化疗方案或可改善进展期DHL和THL患者的PFS。

7.新药：林普利司片获孤儿药资格，用于治疗T细胞淋巴瘤患者。

>>>> 1.JCO：维奈克拉联合FLAG-IDA，可提高ND-AML和R/R AML患者的缓解深度。

研究者开展了一项Ib/II期临床研究，评估了维奈克拉联合FLAG-IDA（氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达比星）在新诊断AML（ND-AML）和复发或难治性AML（R/R AML）患者中的疗效和安全性。近日，该结果发表在The Journal of Clinical Oncology杂志。

该研究目前已入组68例患者其中IB期阶段（PIB）16例，IIA期阶段（PIIA）29例，IIB期阶段（PIIB）23例，中位年龄为46岁。患者发生3和4级常见（≥10%）的不良事件（AE）包括发热性中性粒细胞减少症、菌血症、肺炎和败血症。

PIB、PIIA和PIIB患者的总有效率（ORR）分别为75%、97%和70%，复合完全缓解（CR）率分别为75%、90%和61%。达到复合CR的ND-AML和R/R-AML患者中达到微小残留病（MRD）阴性的概率分别为96%和69%。中位随访12个月后，两个PII队列患者均未达到中位总生存（OS）。接受异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）与R/R AML患者OS显着改善相关（中位OS，未达到-NR；1年OS率为87%）。ND-AML和R/R-AML患者在Allo-HSCT后的1年OS率分别为94%和78%。

该研究表明，维奈克拉联合FLAG-IDA是ND AML和R/R AML患者有效的强化治疗方案，能显著提高患者缓解深度。

本周专家视角：

ND-AML一线治疗后CR率为60%，仍有30%-40%的患者会面临复发，复发或难治性AML（R/R-AML）预后差，生存期短。无论ND-AML还是R/R AML患者均需要高效的治疗方案。

维奈克拉是一种高度选择性BCL2抑制剂，目前已获批联合去甲基化药物治疗不适合强化化疗的ND-AML患者。

近日，研究显示维奈克拉联合FLAG-IDA能使得ND-AML和R/R AML患者获得更深程度的缓解，并且能使更多的患者获得Allo-HSCT，进一步改善了其预后。

>>>> 2.JCO：GO引入化疗有望改善KMT2A-r AML患儿的预后。

有研究者分析了引入靶向CD33的抗体偶联药物（GO）治疗，对儿童肿瘤学组开展的AAML0531试验中伴KMT2A重排（KMT2A-r）的急性髓系白血病（AML）患者生存率的影响。近日，该结果发表在The Journal of Clinical Oncology杂志。

AAML0531试验中入组的1,022例AML患儿中有215例（21%）为KMT2A-r AML患儿。其中KMT2A-r AML患儿的5年无事件生存率（EFS）和总生存（OS）率分别为38%和58%。尽管，是否予以GO治疗对KMT2A-r AML患儿的OS率无显著影响（P=0.54），但使用GO治疗的KMT2A-r AML患儿较不使用GO治疗的KMT2A-r AML患儿具有更高的EFS率（48% vs 29%，P=0.003）。进一步分析显示，对于达到CR的KMT2A-r AML患儿，使用较不使用GO能改善患者的5年无疾病生存（DFS）率（57%vs 33%，P=0.002）。对于接受造血干细胞移植（HSCT）KMT2A-r AML患儿，既往使用较未使用GO治疗与其复发率较低显著相关（28%vs 73%，P=0.006）。在多变量分析显示，KMT2A-r AML患儿使用GO治疗是其EFS率、DFS率改善和复发率降低的独立相关因素。

该研究表明，在常规化疗中加入GO可改善KMT2A-r AML患儿的临床预后

本周专家视角：

GO由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键的连接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）的细胞毒性药物组成。

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准GO用于初诊CD33阳性成人AML和复发或难治性的CD33阳性、成人或≥2岁儿童AML。KMT2A-r AML患儿预后较差，近日研究也显示其能从GO治疗中获益。

>>>> 3.Blood：新型人源化BCMA CAR-T细胞疗法在R/R MM患者中疗效惊人。

来自武汉同济医院血液科的周剑峰教授团队开展了一项I期临床研究，评估了新型人源化BCMA嵌合抗原受体细胞（CAR-T）疗法（CT103A）在复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中的疗效及安全，相关结果近日发表在Blood杂志。

该研究连续招募了18例R/R MM患者，其中4例既往接受过鼠源BCMA CAR-T细胞治疗。CT103A在剂量递增阶段以1×10⁶ 、3×10⁶ 和6×10⁶ CAR-T细胞/kg输注，在扩增队列中以1×10⁶ CART细胞/kg输注。研究结果显示，患者的ORR为100%，其中72.2%的患者达到CR或严格意义的完全反应（sCR）。既往接受过鼠源BCMA CAR-T细胞治疗的4例R/R MM患者，3例患者达到了sCR，1例患者疗效为非常好的部分缓解（VGPR）。整体患者，1年时无进展生存（PFS）率为58.3%，不伴髓外病灶MM患者的PFS率为79.1%。最常见的AE是血液学毒性，70.6%的患者发生了1或2级细胞因子释放综合征（CRS）；没有观察到免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。CAR-T细胞在患者体内的中位持续时间为307.5天。

该研究结果表明，CT103A在R/R MM患者中疗效惊人且具有良好的安全性。

本周专家视角：

随着自体造血干细胞移植（ASCT）和新药的临床应用，MM患者的疗效得到显著提高，生存期也得到延长。但目前而言MM仍不可治愈，所有患者终将面临复发或难治，因此，对于R/R MM，仍有很多未被满足的临床需求。

CAR-T细胞疗法等免疫治疗手段的研发开启了MM治疗领域的新篇章。由于非人源的抗原靶向域可能会限制临床疗效，周剑峰教授团队研发了CT103A。I期临床研究结果显示其有望成为R/R MM患者有希望的疗法，并且既往使用BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者仍可能从CT103A的治疗中获益。

>>>> 4.Lancet Haematology：长期随访结果证实PET-2指导下的eBEACOPP治疗可治愈绝大部分进展期HL患者。

近日德国霍奇金淋巴瘤研究小组（GHSG）公布了针对进展期HL患者的HD18试验的长期随访结果，近日发表在The Lancet Haematology杂志。

由于HD18试验期间的方案修订将标准治疗从剂量递增-eBEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和强的松）方案8个周期改为6个周期，因此，前期报道HD18试验的结果并不完整。

在PET-2阳性队列中，方案修订前接受8个周期eBEACOPP和利妥昔单抗加eBEACOPP治疗的患者中，中位随访时间为73个月，5年PFS率分别为89.9％和87.7%（P=0.40）；在方案修订后接受6个周期eBEACOPP方案治疗的患者，中位随访时间为58个月，5年PFS率为90.1%[95%置信区间（CI）87.2%-92.9%]。

在PET-2阴性队列中，方案修订前后联合组的中位随访时间为66个月，接受8或6个周期eBEACOPP方案治疗的患者5年PFS率为91.2%（95%CI 88.4%-93.9%），而接受4个周期eBEACOPP方案治疗的患者5年PFS率为93.0%（95%CI 90.6%-95.4%）。在方案修订后随机分配的PET-2阴性队列的亚组患者中，接受6和4个周期eBEACOPP方案治疗患者的5年PFS率分别为90.9%和91.0%。

HD18试验的长期随访证实了PET-2指导下的eBEACOPP治疗在进展期HL患者中的有效性和安全性。

本周专家视角：

HD18试验明确了PET-2指导的eBEACOPP治疗进展期HL的疗效和安全性。由于前期报道HD18试验的结果并不完整，近日研究人员在JCO杂志公布了5年随访数据，证实了PET-2指导下的eBEACOPP治疗进展期HL患者疗效，并且eBEACOPP从8个周期减少到4个周期可作为早期治疗有反应的进展期HL患者标准，这些患者可通过短期和安全的治疗方法获得治愈。

>>>> 5.Lancet Haematology：5年随访显示BV联合AVD方案治疗较ABVD方案治疗在进展期cHL患者中具有更优异的疗效。

近日有研究者在The Lancet Haematology杂志上报道了ECHELON-1研究的5年随访结果。

ECHELON-1研究评估了维布妥昔单抗（BV）联合AVD即A+AVD（多柔比星、长春碱和达卡巴嗪）vs ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪）在进展期经典HL（cHL）患者中的疗效和安全性。2012年11月19日至2016年1月13日期间，1334例患者被随机分配接受A+AVD（n=664）或ABVD（n=670）。中位随访60.9个月，A+AVD和ABVD组患者的5年PFS率为82.2%和75.3%[风险比（HR） 0.68，P=0.0017）。

在PET-2阴性患者中，A+AVD较ABVD组患者具有更高的5年PFS率（84.9% vs 78.9%；HR 0.66；P=0.0035）。随着时间的推移，A+AVD和ABVD组患者的周围神经病变继续改善或消退。与ABVD组相比，A+AVD组中有更多患者存在持续性周围神经病变。PET-2阳性患者中A+AVD与ABVD组的5年PFS率分别为60.6%和45.9%（P=0.23）。另外，A+AVD较ABVD组患者中的继发恶性肿瘤发生率低。

该研究表明，对于初诊进展期cHL患者，A+AVD方案的疗效优于ABVD，且具有良好的安全性。

本周专家视角：

ECHELON-1研究的前期结果显示A+AVD改善了进展期cHL患者的PFS。近日该研究的5年随访结果显示，无论PET-2状态如何，A+AVD与ABVD相比在PFS率方面表现出强劲而持久的改善，并且具有一致的安全性。该更新随访结果提示A+AVD是进展期cHL患者群体治疗中的一个重要里程碑。

>>>> 6.AJH：一线使用强化化疗方案或可改善进展期DHL和THL患者的PFS。

一项法国的多中心回顾性研究分析了双打击或三打击淋巴瘤（DHL和THL）一线治疗的相关数据。相关结果近日发表在The American Journal of Hemalotogy杂志。

该研究共纳入了在2013年1月至2019年4月期间通过FISH确定为DHL或THL的160例患者。中位随访32个月，使用R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、表柔比星、长春新碱和泼尼松）强化化疗治疗的患者中2年和4年PFS率分别为40% vs 57%，和28% vs 52%（P=0.063），OS无差异。亚组分析显示，对于进展期患者，强化化疗较R-CHOP治疗相比具有更优的PFS（P=0.029）；中枢神经系统（CNS）受累较未受累患者相比，2年PFS和OS率分别为21%vs 57%（P=0.007）和39%vs 75%（P＜0.001）。

该研究显示CNS受累是DHL或THL患者预后的独立不良因素，进展期患者使用强化化疗具有更优的PFS。

本周专家视角：

既往研究表明，双打击或三打击淋巴瘤（DHL和THL）的常规化疗结果不佳，目前缺乏有效的治疗手段。近日一项欧洲关于DHL和THL一线治疗的最大样本回顾性分析提示，进展期患者强化化疗方案或可延长患者的PFS但无OS获益证据。该回顾性研究提示，应该进行前瞻性随机临床研究，探索强化化疗方案对DHL和THL的益处。

>>>> 7.新药：林普利司片获孤儿药资格，用于治疗T细胞淋巴瘤患者。

日前，美国FDA正式授予PI3Kδ抑制剂林普利司片（YY-20394）一项新的孤儿药资格，用于治疗T细胞淋巴瘤患者，为这类缺乏有效治疗药物的淋巴瘤患者增添了新的治疗手段。此前，该药已在美国获得两项孤儿药资格。在中国，林普利司的上市申请于近日刚被纳入拟优先审评。

本周专家视角：

T细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤10%～15%，与侵袭性B细胞淋巴瘤相比，成熟或外周T细胞淋巴瘤的预后较差。目前，这类患者仍存在未满足的医疗需求。林普利司是国内自主研发的一款新一代PI3Kδ的高选择性抑制剂，此次获孤儿药资格，用于治疗T细胞淋巴瘤患者，有望改善这类患者的预后。

专家简介

王亚非教授
博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

参考资料：
[1].Di Wang,Jue Wang,Guang Hu,et al.A phase 1 study of a novel fully human BCMA-targeting CAR(CT103A)in patients with relapsed/refractory multiple myeloma.Blood.2021 May 27;137(21):2890-2901.[2].Jessica A Pollard,Erin Guest,Todd A Alonzo,et al.Gemtuzumab Ozogamicin Improves Event-Free Survival and Reduces Relapse in Pediatric KMT2A-Rearranged AML:Results From the Phase III Children's Oncology Group Trial AAML0531.J Clin Oncol.2021 May 28;JCO2003048.[3].Courtney D DiNardo,Curtis A Lachowiez,Koichi Takahashi,et al.Venetoclax Combined With FLAG-IDA Induction and Consolidation in Newly Diagnosed and Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia.J Clin Oncol.2021 May 27;JCO2003736.[4].Stefanie Kreissl,Helen Goergen,Ina Buehnen,et al.PET-guided eBEACOPP treatment of advanced-stage Hodgkin lymphoma(HD18):follow-up analysis of an international,open-label,randomised,phase 3 trial.Lancet Haematol.2021 Jun;8(6):e398-e409.[5].David J Straus,Monika Długosz-Danecka,Joseph M Connors，et al.Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma(ECHELON-1):5-year update of an international,open-label,randomised,phase 3 trial.Lancet Haematol.2021 Jun;8(6):e410-e421.[6].Marie-Charlotte Laude,Laure Lebras,Pierre Sesques,et al.First-line treatment of double-hit and triple-hit lymphomas:Survival and tolerance data from a retrospective multicenter French study.Am J Hematol.2021 Mar 1;96(3):302-311.