早发性血液肿瘤具有“家族聚集性”？还与患者的发病年龄密切相关？

Original 遣之萝卜秃医学界血液频道 2021-12-24

仅供医学专业人士阅读参考

不仅是患者，这类血液肿瘤患者家属也要警惕患癌风险！

血液恶性肿瘤具有显著家族聚集性，

但早发性肿瘤研究结论尚缺位

血液恶性肿瘤（HM）是儿童、青少年和成年青年（AYA）癌症的重要组成部分。其中，急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（ALL/LBL）最常见于儿童时期，而霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓细胞性白血病（AML）则主要发生于AYA中（15-40岁）^[1]。

流行病学研究已发现，HM具有家族聚集性。HM患者一级亲属患HM的风险（家族相对性风险）约为普通人群家属两倍^[2]，这可能因为其亲属间具有相似的遗传背景，具有共同的病因学支持^[2]。据报道，对比普通群体家属，不同HM的家族相对性风险分别为：

HL：3~8倍
NHL：约2倍
ALL：3~7倍
AML：1.5~6倍
骨髓增生异常综合征（MDS）：6~11倍

不过，以往针对血液肿瘤家族聚集性的研究很少根据HM患者年龄进行分层，而对早发性（年龄≤40岁，包括儿童和AYA）HM家族聚集性的关注也较少。鉴于早发性HM的普遍性与紧迫性，有必要对早发性HM的家族聚集性进行研究，以推进临床及时干预。为此，一篇发表于BJH的文章评估了早发性HM的家族相对性风险和累积风险^[3]。

图1：文章标题

早发性HM具有家族聚集性，

发病年龄段深刻影响累积风险

研究人员从芬兰癌症登记处共检索了在1970年至2012年期间被诊断为早发性HM的8791名患者，并从人口登记册中确定了这些患者的75774名家族成员。

表1：早发性HM患者的家庭特征

由于该队列研究观察时间较长，研究人口不稳定，作者采用了标准发病密度（SIR）来描述家族相对性风险，即SIR越大，说明患病风险越大。

分析发现，若家族中有一人确诊为任何一种早发性HM，则其一级亲属患早发性HM的风险相比一般人群明显上升（SIR 1.67，95%CI 1.35-2.04），这也提示了早发性HM具有显著的家族聚集性。

值得注意的是，患同种HM（即患者与其一级亲属患有相同的HM）的SIR均高于3（3.10~6.47），而患异种HM的SIR均低于2.5，说明一级亲属患有与患者患同种HM的风险显著高于患异种HM，同种HM比异种HM具有更强的家族聚集性。不过，在这项研究中，研究者同时发现，对于ALL/LBL患者，其一级亲属患HL及NHL的相对风险较低[SIR 0.50，95%CI 0.06-1.82；SIR 0.31，95%CI 0.01-1.70]。

表2：患者一级亲属患同种或异种早发性HM的数目和SIR（95％CI）

既往研究证明，在许多家族聚集性疾病中，患者的兄弟姐妹比其他一级亲属具有更高的患病风险^[4]。在这项研究中，研究人员单独分析了患者的兄弟姐妹的早发性HM-SIR。结果显示，患者的兄弟姐妹患早发性HM的风险远高于普通人群（SIR 2.37，95%CI 1.82-3.02），也高于患者其他一级亲属整体（SIR 2.37 vs. 1.67）。同时，兄弟姐妹患有与患者同种HM的SIR（4.42~9.09），明显高于患异种HM（SIR均低于3.5），也高于一级亲属整体（3.10~6.47），分别为：

HL：9.09 vs.5.61
NHL：4.61 vs.3.10
ALL/LBL：4.42 vs..3.13
AML：8.29 vs.6 .47

该结果提示，对于HM患者，其兄弟姐妹比其他一级亲属具有更高的早发性HM患病风险，需要在临床上着重注意。

表3：患者的兄弟姐妹患同种或异种早发性HM的数目和SIR（95％CI）

基于以上分析，虽然部分异种HM的患病风险降低，但综合考虑同种及异种HM，患者一级亲属的患病风险普遍高于普通人群。无论是其兄弟姐妹还是一级亲属整体，患同种HM风险均高于患异种HM风险。

研究人员表示，考虑到早发性HM患者的一级亲属与患者具有相似的遗传背景，因此早发性HM的遗传易感性似乎更明显，尤其是对于同种HM的患病风险。

这项研究进一步调查了患者兄弟姐妹患早发性HM的累积风险，结果显示，在所有评估的HM中（包括HL、NHL、ALL、AML），随着年龄的增长，兄弟姐妹的累积风险均高于普通人群，其中HL的累积风险最高（HL患者家属 0.92 vs. 普通人群 0.11）。

另外，在这项研究中值得关注的一点是，HL、NHL、AML的累积风险在儿童时期与普通人群几乎保持一致，但直到AYA时期，风险明显升高；而对于ALL的累积风险则主要在儿童时期升高明显，在AYA时期维持稳定。不同种HM的累积风险体现了不同的年龄分布特点，这也提示临床医生需要根据具体的癌种，警惕患者兄弟姐妹患病的可能性，及时进行干预。

图2：患者兄弟姐妹患HM的累积风险，依具体癌种分类

小结：该研究以大量数据为基础，有力地证明了早发性HM具有明显的家族聚集性，相近的遗传背景使早发性HM在家族成员间共享某些病因，导致了患者亲属早发性HM特别是同种HM的患病风险明显升高，还特别强调了在不同的癌种，年龄是影响累积风险的重要因素。该研究提醒临床工作中要注意早发性HM患者的家族成员所面临的疾病风险，重点关注患者的兄弟姐妹，比如ALL患儿的兄弟姐妹，及罹患HL、NHL、AML的AYA人群的兄弟姐妹。

参考资料：

[1]Katz AJ,Chia VM,Schoonen WM,Kelsh MA.Acute lymphoblastic leukemia:an assessment of international incidence,survival,and disease burden.Cancer Causes Control.2015;26(11):1627–42.

[2]Sud A,Chattopadhyay S,Thomsen H,Sundquist K,Sundquist J,Houlston RS,et al.Analysis of 153,115 patients with hematological malignancies refines the spectrum of familial risk.Blood.2019;134(12):960–9.

[3]Rönkkö,R.,Hirvonen,E.,Malila,N.,Kilpivaara,O.,Wartiovaara-Kautto,U.and Pitkäniemi,J.(2021),Familial aggregation of early-onset haematological malignancies.Br J Haematol.

[4]Kharazmi E,Fallah M,Pukkala E,Olsen JH,Tryggvadottir L,Sundquist K,et al.Risk of familial classical Hodgkin lymphoma by relationship,histology,age,and sex:a joint study from five Nordic countries.Blood.2015;126(17):1990–5.