关于AA和PNH的治疗新进展，看看这些研究你就知道了！｜EHA 2021

Original 放瘤娃医学界血液频道 2021-12-24

收录于话题 #EHA 2021 20个

仅供医学专业人士阅读参考

会上报告了AA和PNH的哪些临床新进展？速来打卡EHA 2021！

2021年6月09日-6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响将以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。医学界血液频道整理了再生障碍性贫血（AA）和阵发性血红蛋白尿（PNH）相关的口头报告内容，以飨读者。

REVEPI研究证实真实世界中AA患者使用ELT治疗可获益！

骨髓衰竭（BMF）是AA特征性表现，在获得性AAs的患者中，表现为BMF的患者占比为70%。Eltrombopag（ELT）主要适用于那些不适宜进行造血干细胞移植和/或免疫抑制治疗难治型（IST）的严重的获得性AAs的成人患者。迄今为止，ELT的临床应用数据非常匮乏。

在此次EHA大会上，Flore Sicre de Fontbrune教授团队进行了真实世界的REVEPI研究（摘要号：S157）结果的汇报，而REVEPI研究旨在对接受ELT治疗的患者情况进行描述，并在真实世界中评估ELT治疗对患者生存、临床获益、住院情况、生活质量、耐受性和克隆进化方面的影响。

REVEPI研究流程图

REVEPI研究基于以前瞻性和回顾性地搜集法国BMF患者管理相关的标准化临床信息为目的RIME Observatory，纳入研究的患者均为2017年2月27日-2019年12月24日纳入该观察站的所有AA患者，这些患者在二线进行了ELT治疗。

研究结果显示：一共有93例AA患者在二线使用ELT治疗，从诊断开始的中位随访时间为37.2个月，从诊断为AA到开始进行ELT治疗的中位随访时间为9.4个月。

1.基线情况：根据Camitta评分，46%的患者在诊断时患有严重的AA，25%的患者在开始ELT治疗时患有严重AA。除了ELT之外，在起始治疗中还使用其他治疗的患者（65例），一半是用联合环孢霉素/抗胸腺细胞丙种球蛋白，在接受辅助治疗的患者（29例）中，大多数是用铁螯合剂；
2.ELT停用情况：82%的患者（76例）至少停用过1次ELT，76％（71例）患者永久停用，而在这71例患者中，65%的患者（46例）因治疗失败而停止治疗，14%（10例）患者出于安全考虑而停止治疗。
3.患者死亡情况：在随访期间，死亡的患者占比18%（17例），主要死因是感染、出血。
4.ELT治疗后患者生存情况：在进行ELT治疗后，患者的中位生存期（OS）为74.4个月，20个月的OS约为90%；
5.ELT治疗疗效情况：62例在二线及以上接受ELT治疗至少6个月的患者，治疗有效率为66%（41例），而治疗完全有效的患者比例为42%（26例），中位缓解持续时间（DoR）为27.5个月，且研究期间接受输血的79例患者中，59%（47例）脱离了输血依赖；
6.ELT治疗后患者住院情况：ELT治疗后，43%（40例）患者以常规住院为主，住院原因主要为定期住院和并发症，占比分别为30%和43%；
7.ELT治疗后不良反应情况：93例患者中，63%（59例）在治疗过程中至少出现了1次不良反应事件，主要为感染、肝胆功能障碍、疼痛、乏力和出血；
8.ELT克隆进化情况：11%的患者（10例）出现了克隆演变，呈现为骨髓增生异常综合征（9例）和急性髓系白血病（1例）。

研究结论：本研究评估了AA患者在真实世界中使用ELT的治疗情况，2/3的患者在ELT治疗后出现了缓解。在ELT治疗2年后，42%的患者达到了CR（该比例为累积发生率），超过一半的患者脱离了输血依赖。11%的患者出现了克隆进化，这与之前的研究数据相似。

而REVEPI研究的安全性结果也与之前的ELT临床研究一致。总之，REVEPI研究再证了AA患者在真实世界中使用ELT的阳性获益风险比。

全球、单臂的Ⅱ期SOAR研究证实ETB+CsA治疗，或可作为无法使用ATG治疗的严重AA患者的一线治疗方案

严重的再生障碍性贫血（SAA）是一种以全血细胞减少和骨髓细胞减少为主要表现的威胁生命的骨髓衰竭性疾病。对于不适宜进行造血干细胞移植的患者，标准治疗是IST，包括抗胸腺球蛋白（ATG）和环孢素A（CsA）。虽然马源ATG被认为比兔源ATG更有效，但是，其在可及性上具备局限性。

2014年，由美国食品药品监督管理局（FDA）批准ELT可用于对IST治疗不充分或IST难治性的SAA患者。最近，美国亦有将ELT与IST联合作为一线治疗的用法。

SOAR研究（NCT02998645）（摘要号S172）旨在评估无ATG治疗方案（ELT+CsA）治疗既往未经治疗SAA患者的疗效和安全性。

研究所纳入的成人SAA患者需接受6个月一线ELT+CsA治疗，而出现缓解的患者则接受了CsA治疗24个月（后续递减为18个月）。研究的主要终点是6个月的总客观缓解率（ORR）。ORR定义为完全缓解患者［（CR）=绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/μl、血小板计数≥10万/μl、血红蛋白≥10 g/dl］＋部分缓解患者［（PR）=以下任意两种计数：ANC≥500/μl；血小板数≥20000/μl；自动网织红细胞计数≥60000/μl，但不足以达到CR］，CR和PR以间隔≥7天的2次评估确定。根据历史数据，ORR≥30%被认为有临床意义。。

研究结果：研究一共纳入了54例患者，绝大多数为白人（40.7%）和亚洲人（40.7%）：

1.ELT和CsA暴露情况，ELT和CsA暴露的中位时间均为5.7个月。每日ELT治疗的中位剂量为150.0（100.0～150.0）mg/d；

2.SOAR研究在所有纳入分析的患者中，主要终点——6个月的ORR为46.3%（25/54）（95%CI 32.6-60.4%）；

3.SOAR研究次要终点结果：所有人群3个月的ORR为40.7%（22/54）（95%CI 27.6-55.0%），6个月随访时确认出现缓解患者的ORR为37.0%（20/54）（95%CI 24.3-51.3%）；

4.SOAR研究AEs结果，52/54例患者出现了不良反应（AEs），其中45例（83.3%）为治疗相关（T）AEs，23例（42.6%）患者的TAEs≥3级。在所有等级的不良反应中，最常见的为血胆红素升高（40.7%）、恶心（29.6%）、丙氨酸转氨酶升高（22.2%）和腹泻（22.2%）。7例患者因AEs而退出研究，治疗后8例患者发生死亡，但是未发生与治疗相关性死亡。

SOAR研究主要终点结果

研究结论：对于不能使用ATG治疗的SAA患者，一线使用ELT+CsA可能带来生存获益，但是，考虑到研究队列中患者的中位年龄为55.0岁，应对其ORR的解读应该慎重。

国际多中心、随机Ⅱ期CLNP023X2204研究证实Iptacopan或可成为PNH患者一线治疗方案

PNH一种由造血干细胞中获得性PIGA突变导致的严重血液病，其可导致调节蛋白的丢失而对补体替代途径造成影响。B因子作为补体替代途径的重要组成成分，B因子的抗体可以靶向补体成分5（C5），从而实现控制血管内溶血以及减少血栓栓塞事件的发生，最终延长患者的长期生存。

Iptacopan（LNP023）是一种first-in-class的新的口服、选择性和强效的B因子抑制剂，可以阻断血管内和血管外溶血。

国际多中心、随机对照的Ⅱ期CLNP023X2204研究（NCT03896152）（摘要号S173）旨在评估对于溶血活跃的抗C5初治的PNH患者，Iptacopan单药治疗对血管内／外溶血、红细胞（RBC）C3调节程度和血红蛋白水平的影响。

研究结果：一共有13例患者被随机分配至第一组（第4周Iptacopan剂量增加25-100mg，7例患者）和第二组（50-200mg，6例患者）。

1.基线情况：基线时的中位（范围）实验室值为：Hb 86.5（68-107）g/L，网红细胞209（30-352）x10⁹/L，乳酸脱氢酶（LDH）1686（1008-3761）U/L，胆红素27.0（20.0-51.0）umol/L，所有患者珠蛋白均低于检测下限，所有患者的主要终点均为LDH降低至少60%；
2.LDH下降情况：在治疗第4周和第12周时，第一组和第二组患者的中位LDH分别下降了79.7%和86.2%，以及89.7%和85.9%；
3.输血情况：除了1例患者在第3天进行了1次红细胞输注外，所有患者直到第12周均无输血情况；
4.血红蛋白变化情况：在第一组和第二组中，血红蛋白分别增加了23.4g/L和37.1g/L；
5.血栓情况：没有血栓栓塞情况的报道；
6.网织红细胞和胆红素变化：第一组和第二组患者网织红细胞计数分别平均下降了93.0 x10⁹/L和84.9 x10⁹/L，胆红素分别平均下降了21.6 umol/L和23.2 umol/L；
7.安全性结果：Iptacopan耐受性良好，仅有1例患者因头痛在研究第2天停止治疗，而在12周的治疗期间，没有死亡事件和严重AEs的报告。

CLNP023X2204研究患者LDH下降和血红蛋白变化情况

研究结论：Iptacopan是一种全新、耐受性良好的口服B因子抑制剂，可阻断溶血性PNH患者血管内/外溶血。12周的研究结果显示，在抗C5初治活动性溶血患者中，Iptacopan治疗剂量≥50mg BID即可使各种溶血标志物正常化，贫血消退。在200mg BID时，对各种疗效参数的影响最大，因此，Iptacopan或许可成为PNH患者新的一线治疗方案。

PEGASUS研究续作－48周治疗证实了PEG可作为PNH患者一种新的有效治疗选择

Pegcetacoplan（PEG）是一种以近端补体蛋白C3为靶点的聚乙二醇化肽，可以控制血管内/外溶血。PEGASUS研究（NCT03500549）是一项开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，结果显示对于突发性PNH患者，16周PEG治疗在改善患者Hb水平和临床预后方面优于eculizumab（ECU）。

本次研究为PEGASUS研究的续作，旨在评估对于突发性PNH患者，PEG治疗48周后的疗效和安全性（S174）。

研究一共纳入了80例成人PNH患者，Hb水平＜10.5 g/dl，且不论是否ECU持续治疗超过3个月，均予纳入。在1:1随机分组至PEG组（41例，1080mg皮下注射，1周2次）和ECU组（39例，持续给药方案）前，患者均完成了4周的EUC和PEG治疗。

研究的主要终点是自基线到治疗16周的Hb水平，在完成随机对照研究（RCP）期之后，包括EUC治疗4周的患者（ECU-PEG）在内，PEG-PEG组和ECU-PEG组患者可以继续进入开放标签期（OLP）的研究，即PEG的治疗（剂量和随机对照期相同），一共治疗48周。

关键次要终点包括脱离输血依赖、绝对网织红细胞计数（ARC）自基线的变化情况（CFB）、LDH的CFB、慢性疾病治疗功能评估（FACIT）——疲劳评分的CFB和AEs。

研究结果：

1.进入OLP患者情况：在RCP进行到第16周时，3例患者因溶血而停用PEG，其余77例患者进入OLP；
2.PEG和ECU治疗Hb水平变化情况：PEG相较ECU更优，在治疗第6周时，PEG使得患者的中位Hb水平提升了2.7g/dl，而且在OLP期间，使用PEG单药治疗的患者Hb水平依旧可以保持，EUC-PEG患者在治疗第48周Hb的中位值为11.6g/dl（CFB：2.9 g/dl），而且在OLP的第48周Hb的中位水平还能维持在11.3 g/dl（CFB：2.6 g/dl）。
3.输血情况：在为期48周的研究中，73%的PEG-PEG患者没有输血，而72%的ECU-PEG患者在OLP直到48周时仍未输血。
4.关键次要终点：在治疗第48周，患者网织红细胞变化（PEG-PEG：80.0x10⁹ cells/L；ECU-PEG：94.0×10⁹ cells/L）、LDH变化（PEG-PEG：222.7U/L；ECU-PEG：224.1 U/L）以及FACIT乏力评分（PEG-to-PEG：40.6；在第48周，也观察到ECU-PEG：42.5）均予记录；
5.安全性：最常见的AEs是注射部位反应（36%）、溶血（24%）和腹泻（21%）。在所有的研究患者中，30%发生了严重的AEs，其中6%可能与PEG有关。

患者血红蛋白水平变化情况以及其他关键次要终点情况

研究结论：对于既往ECU治疗欠佳的成年PNH患者，在换用PEG治疗之后达48周时获得了更持久的治疗效果，而且安全性数据与既往报道一致。总之，PEG可以成为患者新的治疗选择。