达雷妥尤单抗、Isa-KRd四联、Ixazomib大放异彩！看三大临床试验，共话MM治疗！｜EHA 2021

*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考

看EHA 2021，多发性骨髓瘤又有哪些治疗新进展？

2021年6月09日-6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响以虚拟会议的模式召开。近日，致力于多发性骨髓瘤（MM）治疗的三大临床试验CASSIOPEIA研究、GMMG-CONCEPT研究和TOURMALINE-MM3/4研究各自公布了最新结果。医学界血液频道整理了相关的口头报告内容，大家快来看看吧！

本期提要

1.CASSIOPEIA研究 第二阶段：Daratumumab可改善NDMM患者深度治疗反应

2.GMMG-CONCEPT：Isa-KRd四联方案治疗高危MM，24月PFS可达75.5%

3.TOURMALINE-MM3/4：在Ixazomib治疗MM中，MRD状态动态监测可指导治疗

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｜CASSIOPEIA研究 第二阶段：Daratumumab治疗改善新诊断，MM患者深度治疗反应

摘要号：S180

硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTd）以及自体干细胞移植，是欧洲符合移植条件的新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者的标准治疗方法。而在标准VTd方案中增加抗CD38抗体——达雷妥尤单抗（daratumumab）组成的D-VTd方案，可改善患者治疗反应和生存，目前已批准用于NDMM患者。

EHA 2021大会上报道了一项研究，介绍了D-VTd方案的进一步治疗结果：达雷妥尤单抗维持治疗可以显著改善患者深度治疗反应，增加微小残留病变（MRD）阴性率。

图1.1 Philippe Moreau介绍了这项研究

这项由法国南特大学Hôtel-Dieu医院领衔的III期随机开放标签CASSIOPEIA研究（NCT02541383）分为两个部分。在第一阶段的研究中，1085名符合移植条件的NDMM患者随机接受了D-VTd或VTd方案治疗，治疗包括4个周期的诱导治疗和2个周期的巩固治疗，其中有886名患者获得了部分反应或更好的疗效。

图1.2 CASSIOPEIA研究一阶段

在第二阶段的研究中，886名对治疗出现反应的患者再次随机接受了达雷妥尤单抗维持治疗（DARA）或观察处理（OBS），直至疾病出现进展。研究根据患者MRD状态和患者对治疗的反应，深入评估了达雷妥尤单抗对患者无进展生存（PFS）等疗效指标以及安全性指标的影响。

图1.3 CASSIOPEIA研究二阶段

在中位随访35.4个月之后发现，DARA组患者尚未达到中位PFS，而OBS组的中位PFS为46.7个月，DARA组患者的疾病进展风险明显降低（HR 0.53，95%CI 0.42-0.68；P＜0.0001）。在各个亚组中，达雷妥尤单抗维持治疗均能显著延长患者的PFS，但患者是否曾接受过达雷妥尤单抗治疗对于患者后续治疗反应有较大影响（P＜0.0001）。

因此，研究进一步分析了第一阶段D-VTd/VTd组患者在第二阶段接受DARA/OBS治疗的效果。在第一阶段接受VTd方案治疗的患者中，DARA组患者的疾病进展风险明显降低（HR 0.32，95%CI 0.23-0.46），而在先前接受D-VTd方案治疗的患者中，DARA组和OBS组患者的疾病进展风险差异并不明显（HR 1.02，95%CI 0.71-1.47）。

图1.4 DARA组患者的疾病进展风险明显降低

图1.5 各亚组中都是达雷妥尤单抗的疗效更好

分析显示，DARA组尚未达到中位疾病进展时间（TTP），而OBS组的中位TTP为46.7个月，DARA组的疗效明显更好（HR 0.49，95%CI 0.38–0.62；P＜0.0001）。与OBS组相比，DARA组患者获得完全缓解（CR）的比例明显更高（60.8% vs 72.9%；OR 2.17，95%CI 1.54–3.07；P＜0.0001），DARA组患者的MRD阴性率也更高（58.6% vs 47.1%；OR 1.80，95%CI 1.33–2.43；P=0.0001）。进一步的分析表明，DARA组患者的获益主要体现在先前接受VTd治疗的患者中。

图1.6 VTd/DARA组患者获得了类似D-VTd组患者的治疗反应

图1.7 VTd/DARA组的MRD阴性率较VTd/OBS组明显提高

此外，大会上还介绍了CASSIOPEIA研究第一阶段患者的长期随访结果。结果显示，D-VTd组患者的PFS和总生存（OS）均明显优于VTd组患者。未能进入CASSIOPEIA第二阶段研究的患者预后不良，患者止步第一阶段的主要原因是治疗相关不良反应、疾病进展和未获得治疗反应。

图1.8 第一阶段研究长期随访提示D-VTd方案疗效更好

图1.9 止步第一阶段的患者预后不良

在治疗安全性上，最常见的3/4级不良事件是淋巴细胞减少、高血压和肺炎，22.7%和18.9%的DARA组和OBS组患者报告了严重的不良事件，3.0%的DARA组患者因为不良事件停药。达雷妥尤单抗在初治以及继续接受治疗的患者出现的输液相关反应发生率分别为54.5%和2.2%。第二原发恶性肿瘤在DARA组和OBS组分别为5.5%和2.7%。

图1.10二阶段没有发现新的安全性问题

研究人员认为，CASSIOPEIA研究第二阶段中期分析结果表明，在符合移植条件的NDMM患者中，达雷妥尤单抗治疗改善NDMM患者治疗反应深度，增加了MRD阴性率。第二阶段的达雷妥尤单抗维持治疗延长了患者的PFS，但患者的OS和治疗后的PFS2还需要进一步随访。

在第二阶段中，达雷妥尤单抗治疗带来的获益主要表现在第一阶段中接受VTd治疗的患者中；而第一阶段中接受D-VTd治疗的患者，无论后续是否继续接受达雷妥尤单抗治疗，都有更好的预后。

接下来，还有GRIFFIN研究（NCT02874742）、PERSEUS研究（UMIN000029879）和AURIGA研究（NCT03901963）等会进一步探索达雷妥尤单抗联合来那度胺（lenalidomide）方案作为维持治疗的效果。

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｜GMMG-CONCEPT：Isa-KRd四联方案治疗，高危MM患者24月PFS可达75.5%

摘要号：S183

高风险MM患者的预后不良，携带有3个或以上高风险细胞遗传学畸变的超高危患者中位OS不到2年。目前，临床上对于NDMM患者的一线治疗方案并不能满足这些患者的治疗需求，无法使其获得良好的长期生存预后。

实现MRD阴性的深度反应，可以延长患者的无进展生存（PFS）和OS。在本次EHA 2021大会上，一项研究介绍了ISA-KRD四联方案治疗高危MM患者的效果，并发现这一方案可以显著延长患者的PFS。

图2.1 Katja Weisel介绍了这项研究

这项由德国汉堡大学医学中心领衔的II期开放标签GMMG-CONCEPT研究（NCT03104842）纳入了153名高危NDMM患者。

高危MM被定义为存在17p缺失突变、t(4；14)易位、t(14；16)易位或＞3拷贝的1q21，同时被诊断为国际分期系统II/III期的患者。

适合移植的117名患者在诱导治疗后接受高剂量治疗（A组），而不适合移植的36名患者则额外给予2个周期的Isa-KRd方案治疗（B组）。Isa-KRd方案包括抗CD38抗体Isatuximab（伊沙妥昔单抗）、蛋白酶体抑制剂Carfilzomib（卡非佐米）、来那度胺和地塞米松。

图2.2 抗CD38抗体Isatuximab对CD38+恶性肿瘤有效

图2.3 GMMG-CONCEPT研究流程

此次中期分析报道了GMMG-CONCEPT研究中50名患者的情况，其中46名来自A组，4名来自B组。根据高危MM的定义，52%为17p缺失突变，38%为t(4；14)易位，12%为t(14；16)易位，46%患者有＞3拷贝的1q21，20%的患者携带有2个畸变，4%的患者携带有3个或以上的畸变。

图2.4 50名患者的基本情况

之前已经报道过这些患者诱导治疗的总体反应率（ORR）高达100%，其中90%的患者达到了很好的部分反应（VGPR）或更好的结果，46%的患者获得了完全缓解/自发性完全缓解（CR/sCR）。其中，A组患者有41/46名获得了VGPR或更好的结果，B组所有的患者都获得了VGPR。诱导治疗阶段，A组患者中有33人接受了MRD检测，其中20人为MRD阴性，11人为MRD阳性，2人MRD情况无法检测。

图2.5 诱导治疗总体反应率高达100%

此次中期分析的中位随访时间为24.9个月，研究人员进一步介绍了这些患者的PFS结果。50名患者总体的12个月PFS率为79.6%（95%CI 68.3%-90.9%），24个月PFS率为75.5%（95%CI 63.5%-87.6%）。在A组中，12个月和24个月的PFS率分别为80.0%（95%CI 68.3%-91.7%）和75.6%（95%CI 63.0%-88.1%）。在B组中，患者的12个月PFS率为75.0%（95%CI 32.6%-100%）。

图2.6 40/50名患者在1年中没有复发

在治疗安全性上，没有发现新的不良反应。A组患者中有20名患者结束了治疗，8名患者是由于出现了疾病进展，4名患者不幸死亡，其余8名患者由于其他原因停止了治疗，包括患者要求、其它疾病和无法耐受的不良反应，但也有1名患者按期完成并结束了治疗；B组患者中1名患者因不幸死亡结束了治疗。

图2.7 21名患者结束了治疗

主要的3/4级血液不良事件包括白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少/缺乏、淋巴细胞计数减少、贫血和血小板计数减少，其他不良反应包括上呼吸道感染、发热和皮疹等。研究期间，153名患者中有4名患者感染了新冠病毒，1名患者不幸死亡。

图2.8 没有发现新的安全性问题

研究人员指出，GMMG-CONCEPT研究是首个评估高危MM患者接受Isa-KRd四联方案治疗疗效的临床试验。初步的结果显示这一方案能让患者获得迅速深度反应，相当一部分患者可以达到MRD阴性。此次报道的结果显示患者接受治疗有24个月的PFS率高达75.5%，对于高危MM患者而言实属不易。ISA-KRD四联方案为高危MM患者提供了治疗的希望。

图2.9 研究中期分析结果的预印本

目前，研究中期分析结果的预印本已经发布在SSRN网站（https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3790459）。

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｜TOURMALINE-MM3/4：Ixazomib治疗MM过程中，MRD状态动态监测可指导治疗

摘要号：S184

MRD状态是NDMM患者重要的预后因素，持续保持MRD阴性甚至可以作为较长生存期的替代指标。越来越多的研究希望能使用患者的MRD状态来指导治疗的强度和持续时间。然而，有关MRD在整个治疗过程中的动态变化数据很少，最近EHA 2021大会上的研究就根据大样本的MM患者数据，分析了维持治疗中MRD动态变化结果，认为MRD状态可有效预测复发、指导治疗。

图3.1 Bruno Paiva介绍了这项研究

这项研究汇总了西班牙纳瓦拉大学健康研究所应用医学研究中心领衔的TOURMALINE-MM3/4研究的数据（NCT02181413；NCT02312258），评估了接受蛋白酶体抑制剂Ixazomib或安慰剂治疗的NDMM患者MRD状态和PFS之间的关系。

图3.2 TOURMALINE-MM3研究过程

图3.3 TOURMALINE-MM4研究过程

TOURMALINE-MM3研究纳入了符合移植条件的NDMM患者，其中395人接受了Ixazomib治疗，261人接受了安慰剂治疗，治疗最长达2年26个周期。在TOURMALINE-MM4研究中，分别有425名和281名患者接受了Ixazomib和安慰剂治疗。研究人员收集了CR和VGPR患者在治疗开始时、治疗13个周期和26个周期/治疗结束时的骨髓样本，同时也收集了新的疑似CR患者的骨髓样本。研究共收集了2077份骨髓样本，通过流式细胞术确定了患者的MRD状态。

图3.4研究通过骨髓样本动态监测患者MRD状态

研究人员获得了1280名患者在研究筛选时的MRD状态，其中262名为MRD阴性，1018名为MRD阳性。在研究筛选前MRD阳性的患者中，Ixazomib治疗能显著延长患者的中位PFS（18.1 vs 11.6个月；HR 0.65，95%CI 0.55–0.76；p＜0.001），但在研究筛选时MRD阴性的患者中Ixazomib治疗并未体现出其明显的优势。

图3.5 筛选前MRD阳性患者接受Ixazomib治疗延长PFS

分析1226名患者在研究筛选后的MRD状态，其中196名为MRD阴性，1030名为MRD阳性。在筛选后MRD阳性的患者中，Ixazomib治疗同样能显著延长患者的中位PFS（17.8 vs 12.8个月；HR 0.72，95%CI 0.62–0.84；p＜0.001），但在研究筛选后MRD阴性的患者中Ixazomib治疗还是没有发现明显的好处。

图3.6筛选后MRD阳性患者接受Ixazomib治疗也延长PFS

在治疗期间，10%的患者保持持续的MRD阴性（MRD-/MRD-），5%的患者从MRD阳性转变为MRD阴性（MRD+/MRD-），10%的患者从MRD阴性转变为MRD阳性（MRD-/MRD+），还有75%的患者MRD持续阳性（MRD+/MRD+）。

图3.7 筛选前后患者的MRD状态分布

MRD-/MRD-和MRD+/MRD-患者均未达到中位PFS，两组患者的24个月PFS率分别为88.1%和92.5%，两组患者之间并没有出现显著的差异（HR 0.74，95%CI 0.31-1.77；p=0.491）；MRD-/MRD+和MRD+/MRD+患者的中位PFS分别为23.1个月和14.1个月，24个月PFS率分别为42.7%和30.5%，研究筛选时MRD阴性的患者还是存在一定预后优势（HR 0.75，95%CI 0.59-0.97；p=0.028）。总体而言，筛选前后的MRD阴性状态都能在一定程度上提示较好的PFS预后。

图3.8 MRD阴性患者PFS较长

对于MRD+/MRD-的患者而言，Ixazomib治疗和安慰剂组的24个月PFS率分别为97.5%和80.1%，Ixazomib治疗能够改善患者的PFS（HR 0.14，95%CI 0.03-0.73；p=0.007）。不过，MRD-/MRD-的患者并没有从Ixazomib治疗中获益。

图3.9 Ixazomib治疗改善MRD+/MRD-的患者PFS

对于MRD+/MRD+的患者而言，虽然患者的中位PFS远远低于MRD-患者，但Ixazomib治疗还是能够提供一定的改善。Ixazomib治疗和安慰剂组的中位PFS分别为17.5个月和11.1个月，两组患者的24个月PFS率分别为36.3%和21.9%，Ixazomib治疗还是降低了患者的疾病进展风险（HR 0.68，95%CI 0.57-0.81；p＜0.001）。不过，MRD-/MRD+也没有从Ixazomib治疗中获益。

图3.10 Ixazomib治疗改善MRD+/MRD+的患者PFS

研究人员指出，治疗期间动态监测患者的MRD状态可以指导NDMM患者预测患者的预后，同时也能指导治疗。MRD阴性患者的预后较好，而MRD阴性转变为MRD阳性则往往预示患者的结局朝着不好的方向发展，持续的MRD阳性状态更是会让人揪心。不过，研究也发现MRD+/MRD-或MRD+/MRD+的患者能从Ixazomib治疗中获益，通过MRD状态的动态评估可以指导治疗决策，从而为预后较差的患者提供更合适的治疗。

本文首发：医学界血液频道

本文作者：鲸鱼

责任编辑：Amelia

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