PI3Ki联合利妥昔单抗有望成为复发性iNHL患者值得期待的新选择！|2021 ACCR

Original 蓝鲸小虎医学界血液频道 2021-12-24

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III期CHRONOS-3研究AACR上公布最新结果！

利妥昔单抗单药治疗一般是用于经治疗后获得缓解的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的维持治疗，或用于不愿意或不适合接受化疗的复发惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者。

然而，其单药治疗临床获益的持续时间可能较短。因此，对于复发性iNHL患者来说，需要探索更优的治疗方案。Copanlisib是一种选择性、强效、泛Ⅰ类PI3K抑制剂（PI3Ki），对PI3Kα和PI3Kδ亚型具有主要靶向活性，其获批单药治疗用于接受过≥2种全身治疗的复发性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。那么，Copanlisib+利妥昔单抗联合疗法是否可能延长复发性iNHL患者的生存呢？

2021美国癌症研究协会（ACCR）年会上Memorial Sloan Kettering肿瘤中心的Matthew JMatasar医生报告了Copanlisib+利妥昔单抗与安慰剂+利妥昔单抗治疗iNHL患者的III期CHRONOS-3研究的主要疗效和安全性数据。

图1.研究设计呈现

a，因疾病进展以外的任何原因停止治疗的患者进入主动随访（active follow-up）；CRR，完全缓解率；DCR，疾病控制率；DoR，缓解持续时间；LPL/WM，淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症；MZL，边缘带淋巴瘤；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PRO，患者报告结局；SLL，小淋巴浆细胞淋巴瘤；TTP，至进展时间

307例患者被随机分配至Copanlisib+利妥昔单抗（C+R）组，151例被随机分配至安慰剂+利妥昔单抗（P+R）组。3例分配至P+R组的患者接受了至少1剂Copanlisib。因此，C+R组的安全性分析包括307例患者（C+R组304例，P+R组3例），P+R组146例。数据收集的截止日期为2020年8月31日。

图2.受试者入组流程

b，与临床疾病进展无关；c，包括8例发生非治疗中出现的AE的患者；d，包括缺乏疗效、医生或患者决定、转为其他治疗和患者退出试验；e，包括不符合持续标准、不依从、方案违背、随机化错误和所需程序失败；f，包括1例其他原发性恶性肿瘤病例；AE，不良事件

FL是最常见的淋巴瘤组织学亚型（60.0%），其次是边缘区淋巴瘤（MZL，20.7%）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL，10.9%）和淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM，8.3%）。中位年龄为63岁（范围：28-91岁）。

C+R组的平均持续治疗时间为12.0±11.5个月，中位疗程数9（1-57）个；P+R组平均持续治疗时间为12.7±9.9个月，中位疗程数12（1-51）个。

C+R组和P+R组分别有75.2%和56.8%的患者发生给药中断或延迟。值得注意的是，36.1%的患者无法耐受Copanlisib 60mg给药，分别减量至30 mg或45 mg。
此外，试验组有31.9%的患者因不良反应终止试验，对照组这一比例为8.2%。

图3.P+R组和C+R组治疗暴露情况比较

中位随访19.2个月，达到主要研究终点：与P+R相比，C+R显著降低疾病进展/死亡风险[风险比（HR）0.52；95%CI，0.39-0.69；单侧P=0.000002]；中位PFS分别为21.5个月（95%CI，17.8-33.0）和13.8个月（95%CI，10.2-17.5）。

图4.主要终点：所有iNHL患者的PFS（C+R组vs.P+R组）

在所有组织学亚型中，均观察到进展/死亡风险降低[FL（HR 0.580；95%CI，0.404-0.833）；MZL （HR 0.475；95%CI，0.245-0.923）；SLL（HR 0.243；95%CI，0.111-0.530）；LPL/WM（HR 0.443，95%CI，0.160-1.231）]。

C+R组的ORR为80.8%（CRR 33.9%），P+R组为47.7%（CRR 14.6%）。在接受C+R治疗的所有iNHL亚型中均观察到较高的ORR和CRR，除LPL/WM外，差异均具有显著性。

图5.独立审查小组给出的C+R组vs.P+R组的客观缓解率

肿瘤病灶缩小

FL：C+R组99%的可评价患者（170/172）和P+R组87%的可评价患者（76/87）观察到靶病灶尺寸减小

MZL：C+R组中95%（54/57）的可评价患者和P+R组中96%（25/26）的可评价患者观察到靶病灶尺寸减小
SLL：C+R组中100%的可评价患者（35/35）和P+R组中67%的可评价患者（10/15）观察到靶病灶尺寸减小
LPL/WM：C+R组中100%的可评价患者（12/12）和P+R组82%的可评价患者（9/11）观察到靶病灶大小减小

图6.研究者者评价的各型iNHL受试者的靶病灶缩小情况（各条形代表1例患者）

中位随访时间为20.0个月时，Copanlisib+利妥昔单抗组的中位DoR长于安慰剂+利妥昔单抗组[20.4（17.0，30.8）月vs 17.3（11.8，25.3）月]；

中位随访30.1个月时，OS无法估计。Copanlisib+利妥昔单抗组14.0%的患者（n=43）和安慰剂+利妥昔单抗组13.2%的患者（n=20）死亡。

图7.C+R和P+R组受试者的DoR和OS的生存曲线

安全性特征

接受C+R的患者中最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）[所有等级（G）/G3+]为高血糖症（69.4%/56.4%）、高血压（49.2%/39.7%）和腹泻（33.6%/4.9%）。

对于接受P+R的患者，高血糖症（23.3%/8.2%）、高血压（19.2%/8.9%）、中性粒细胞减少症（16.4%/12.3%）和上呼吸道感染（16.4%/0%）是最常见的TEAE。

C+R组的严重不良事件发生率（47.2%）高于P+R组（18.5%）。接受C+R的6例患者（2.0%）中，1例（0.3%）出现与治疗相关的肺炎；接受P+R的1例患者（0.7%）发生G5 TEAE。

图8.安全性特征——治疗中出现的不良事件的发生率

研究小结

在复发性iNHL患者中，与安慰剂+利妥昔单抗相比，Copanlisib+利妥昔单抗组可使疾病进展或死亡风险降低48%；

与安慰剂+利妥昔单抗相比，Copanlisib+利妥昔单抗组的ORR显著增加，在所有iNHL亚型中均观察到PFS、ORR和CRR改善；

Copanlisib+利妥昔单抗组安全性较高，与Copanlisib或利妥昔单抗作为单药治疗的既往报告一致；

在利妥昔单抗标准治疗的基础上加用Copanlisib，在复发性iNHL患者中显示出比利妥昔单抗单药治疗更广泛和更优的疗效；

Copanlisib是第一种可以安全与利妥昔单抗联合使用的PI3K抑制剂，也是第一种在所有iNHL组织学中证明与利妥昔单抗联合使用具有广泛优效性的PI3K抑制剂。

总得来说，Copanlisib+利妥昔单抗可作为所有亚型的iNHL复发患者的一项新选择，值得一提的是，这项研究的最终结果即将在Lancet Oncology发表，值得期待。

专家简介

王亚非教授
博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。