靶向治疗时代，如何利用分子学指导T细胞淋巴瘤诊疗？王黎教授这么看！｜第七届苏州淋巴瘤高峰论坛

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听王黎教授谈T细胞淋巴瘤诊疗相关分子学探索之路，和大咖一起展望未来靶向治疗的发展与方向！

2021年3月26日，第七届苏州淋巴瘤高峰论坛在苏州隆重召开，大咖云集、群英荟萃。在T细胞淋巴瘤分会场，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科王黎教授为我们分享了关于“T细胞淋巴瘤的分子发病机制”的独道学术见解。

T细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤10%～15%，在我国比例更高。根据2008年世界卫生组织（WHO）的分类标准，T细胞淋巴瘤大致可分为前体T/NK细胞肿瘤、成熟或外周T/NK细胞淋巴瘤。而在分子水平层面，其种类更加繁多与复杂。在本次报告中，王黎教授为我们介绍了T细胞淋巴瘤常见的分子亚型突变及其对预后的影响。

图1 T细胞淋巴瘤分类（根据2008年WHO标准）

本文将从以下三个方面分别叙述：

• T细胞淋巴瘤的分类；

• T细胞淋巴瘤的分子进展概述；

• T细胞淋巴瘤的分亚型介绍。

T细胞淋巴瘤致病机制探究：路漫漫其修远兮

目前普遍认为，在非生发中心的CD4+或CD8+阳性T细胞经活化后，若出现t（2;5）染色体易位，可形成ALK+的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）。活化的T细胞若存在其他的分子突变，肿瘤可能成为ALK-间变大细胞淋巴瘤或者外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL NOS），肿瘤如何转变的机制则至今仍不清晰。对于处在生发中心的，如滤泡辅助性T细胞（TFH），发生恶变则表现为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）或外周T细胞淋巴瘤滤泡辅助T细胞型。

图2 以淋巴结内为主的T细胞淋巴瘤分子发病机制

若从恶变T细胞浸润的外周器官来分类，则可分为浸润到肝脏的肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）、浸润到鼻咽部的结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）、浸润小肠的肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）I型和II型、浸润外周血的T幼稚淋巴细胞白血病小细胞变异型（T-PLL）、成人T细胞白血病（ATLL）等。

TCR重排的意义：

不等同于肿瘤性T细胞，但可指导分型

结合之前的T细胞淋巴瘤分类来看TCR重排，肿瘤大都发生了TCR重排，PTCL NOS多发生αβ重排，极少数发生γδ重排。尽管在文献报导中，NKT细胞淋巴瘤（NKTCL）很少发现TCR重排，但少数研究也发现过αβ或γδ重排。对此，王黎教授认为：“TCR重排不能与肿瘤划等号，但从分子亚型来看，它对疾病分子亚型分类有一定的指导意义。”

图3 TCR重排的意义

最全T细胞淋巴瘤热点基因突变一览

AITL是淋巴瘤中突变最多的类型，其中RHOA突变出现在70%的AITL中，其次还有TET2、DNMT3、IDH2和CD28突变。突变的积累可能与肿瘤形成相关，或增加肿瘤的恶性程度。

在ALK-间变大细胞淋巴瘤中，突变发生率排名靠前的有TET2、JAK/STAT和DNMT3。除此之外，王黎教授特别指出DUSP22的重要性，“DUSP22重排可起到抑制肿瘤的作用，临床上发现发生DUSP22重排的ALK-与ALK+的间变大细胞淋巴瘤预后接近，因此DUSP22应该成为一个临床上的常规检测”。

而ALK+的间变大细胞淋巴瘤毫无疑问应检测ALK，因为其不仅有分型意义，还提示了预后。

对于NK/T细胞瘤，常见的有TP53突变。研究数据表明，在所有T细胞淋巴瘤，NK/T细胞淋巴瘤的TP53突变最常见，大约为25%。而在其他T细胞淋巴瘤中，TP53突变一般处于10%以下。JAK/STAT通路上的基因突变则通过激活JAK/STAT通路，加速肿瘤的增殖。DDX3X基因的突变，作为上海交通大学医学院附属瑞金医院淋巴瘤团队的成果之一，被证实对肿瘤恶化起促进作用。

PTCL NOS是外周T细胞淋巴瘤最常见的类型，虽然也存在RHOA、TET2、DNMT3的突变，但其发生率较AITL明显降低。针对VAV1的体外研究表明，若VAV1和TP53同时存在突变，那肿瘤恶性程度将大幅增加。

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图4 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的常见突变；图5 间变大细胞淋巴瘤的常见突变；图6 鼻型NK/T细胞淋巴瘤的常见突变；图7 外周T细胞淋巴瘤非特指型的常见突变

随着研究的不断深入，越来越多人发现根据分子亚型做出的分类与根据形态学做出的分类或存在区别。而关于分子诊断与形态诊断之间的差异，王黎教授表示：“虽然存在差异，但分子分型是对病理分型更好的补充”。

百花齐放：T细胞淋巴瘤分亚型概述

最常见的PTCL NOS根据其基因表达，可分为GATA3和TBX21两型。GATA3亚型由于存在CCR4、IL18RA、CXCR7、IK等基因的异常表达，促使T细胞向Th2细胞分化，因而预后变差。而TBX21亚型则是通过CXCR3、IL2RB、CCL3、IFN-α等基因的高表达促进T细胞向Th1细胞分化。TBX21亚型还可根据肿瘤细胞呈现毒性T细胞、活化b细胞、浆细胞和免疫球蛋白表达情况进一步分为Q1～Q4。以细胞毒性T细胞为特点的Q4亚型，预后是最差的。

图8 PTCL NOS基因亚型比较

在国内外的研究中，外周T细胞淋巴瘤更强调表观遗传学改变。上海交通大学医学院附属瑞金医院淋巴瘤团队在赵维莅院长的带领下对外周T细胞淋巴瘤表观遗传学基因的突变情况进行了检测，发现突变主要集中于四类：

• 第一类是组蛋白甲基化相关基因

• 第二类是组蛋白乙酰化相关基因

• 第三类是DNA甲基化相关基因

• 第四类是染色质重组相关基因

图9 外周T细胞淋巴瘤表观遗传学检测

对KMT2D和EP300点突变进一步深入研究发现，这二者的突变常发生在酶催化区。所以西达本胺对此可发挥其抗肿瘤作用。补充研究发现，西达本胺对KMT2D/CREBBP/EP300突变的患者，单药治疗即有明显的效果。此外还发现了部分基因突变对生存的影响，如CREBP、IDH2突变可影响无进展生存（PFS）、总生存（OS）；KMT2D突变影响患者PFS；总的来说，存在以上突变，患者预后相对更差。

从国际的研究来看，EBV阳性、Ki-67高于80%、细胞毒标记阳性、CD30阳性、CCR4表达、GATA3相关标记表达等多提示预后不良。而ST2、CCR5或CXCR3和NF-κB相关标记表达多提示预后较好。

图10 KMT2D和EP300突变与西达本胺

图11 PTCL基因突变与生存关系

关于AITL，目前普遍认为以下几种途径促进其发生与发展。以RHOA G17v突变为特征的经典通路约占60%；以VAV1或GTPases Rho家族突变为特征的替代途径占到25%；剩余病例虽不清楚突变类型，但证据提示可能与调节TFH的信号通路突变相关。

AITL的分子发病机制类似于一个积累过程，TET2和DNMT3A主要在干细胞中起作用，和IDH2一起，对细胞谱系分化没有重大影响。后续的RHOA、CD28、ITK-SYK等倾向于二次打击，促使肿瘤细胞向T淋巴瘤分化。

图12 突变在AITL形成中的作用

NK/T细胞淋巴瘤的细胞起源与T细胞淋巴瘤差异较大，因此，应用CHOP方案治疗效果也极其不好，而且还具有明显的异质性。

关于预后，上海交通大学医学院附属瑞金医院淋巴瘤亚专科带头人赵维莅院长带领团队针对NK/T细胞淋巴瘤进行测序发现，DDX3X、TP53、MGA、STAT3突变十分常见且提示不良预后，而6号染色体q21的缺失同样导致抑癌基因，包括PRDM1、ATG5等的缺失。同时，由于HLA的单核苷酸多态性（SNP）改变，NK/T细胞淋巴瘤的细胞免疫功能受抑制。如果缺失1号染色体p22.1片段，导致BRDT基因突变，则预后是最差的。

关于细胞起源，瑞金团队根据RNAseq的结果，将其大致分为NK细胞来源和T细胞来源两类。然后根据基因突变、基因拷贝数变异（CNV）、基因表达情况进一步分型。TSIM分型即经典型，为NK细胞来源。其主要表现为JAK-STAT通路激活以及PD-1/PD-L1的高表达和6q21的缺失等，是一种免疫缺陷的表型，其免疫组化表现为肿瘤细胞PD-L1的阳性。MB型主要是MGA突变和/或BRDT的缺失导致了MYC的高表达，是一种高增殖表型，预后最差，免疫组化表现为MYC阳性。HEA型为T细胞来源，主要是HDAC9、EP300等表观遗传学基因的突变，即表观遗传学的改变为主，其预后最好，免疫组化通常表现为凋亡基因如DAXX的阳性。

图13 NK/T细胞淋巴瘤分子分型

由于存在明显的异质性，因此建议更具不同分子学特征来选择不同的靶向治疗方案。如TSIM由于PD-1/PD-L1高表达，最优选择PD-1单抗。MB型则可以通过高尖三杉酯抑制MAPK/NOTCH/WNT通路。而西达本胺在HEA型有不错的效果。

体外的研究显示，根据NK/T肿瘤细胞的信号通路的异常表达情况可以选择一些新的药物来协助控制，如JAK抑制剂（芦可替尼）、BCL2抑制剂（Venetoclax）或Aurora抑制剂（Alisertib）等，这些药物都在体外细胞株上显示了很好的肿瘤抑制作用。

图14 NK/T细胞淋巴瘤的靶向治疗策略

针对较为罕见的肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL），其测序发现SETD2、INO80和ARID1B等染色质修饰基因在HSTL中普遍突变，而针对其中频繁出现突变的STAT3、STAT5，可选择潜在的靶向治疗来起到良好的治疗效果。

图15 肝脾T细胞淋巴瘤测序结果

最后，王黎教授就T细胞淋巴瘤的分子发病机制及其意义提出了自己的见解：

1.T细胞淋巴瘤异质性高；

2.基因分型改善临床认识；

3.基因突变指导临床用药；

4.精准分子分型有助于改善预后分层治疗；

5.未来的方向一定是根据精准分型来选择靶向治疗，从而改善预后。

总结：总的来说，T细胞淋巴瘤是一类复杂且异质性高的肿瘤，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅院长带领的淋巴瘤团队对T细胞淋巴瘤进行了深入的基因层面的研究。本次王黎教授报告了结合团队的工作，为我们重点介绍了外周T细胞淋巴瘤非特指型，血管免疫母T细胞淋巴瘤以及NK/T细胞淋巴瘤的一些热点基因突变和靶向治疗与预后，同时也强调了分子学对临床治疗的指导意义，以及对未来靶向治疗的展望。

专家简介

王黎教授

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师

• 上海交通大学医学院博士，硕士研究生导师

• 法国国立生命与健康研究院博士后

• 中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员

• 中华医学会第十一届血液学分会青年委员

• 中华医学会实验诊断学组委员

• 中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员

• 第一或通讯发表国内外论文80余篇

• 主持国家自然科学基金2项，省级课题4项

• 主要完成人获省部级奖项7项

• 上海市教委高原高峰人才

• 上海市杰出青年医学人才

本文首发：医学界血液频道

本文作者：钱串子

本文审核：王黎教授

责任编辑：Amelia

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