大势所趋，逐个击破！看张会来教授，谈免疫检查点抑制剂联合应用方向！

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免疫检查点抑制剂最新临床进展有哪些？未来发展之路又将走向在何方？

2021年7月17-18日，高博医学论坛——中国免疫及靶向治疗高峰论坛暨高博第三届淋巴瘤&骨髓瘤国际高峰论坛正式举行。天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任张会来教授以“免疫检查点在淋巴瘤中的研究进展与思考”作为专题进行了精彩报告。医学界血液频道综合整理，以飨读者。

免疫治疗热度持续，联合治疗大放异彩

• 2013年，《科学》杂志将癌症免疫治疗评价为最重要的科学突破；

• 2018年，诺贝尔生理学或医学奖花落免疫检查点治疗；

• 时至今日，免疫治疗在肿瘤领域仍备受医学研究者的关注。

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“免疫治疗的直接标靶是人体的免疫系统而非肿瘤细胞，通过调节、刺激及改造T细胞和其他免疫细胞的功能来实现消灭肿瘤的最终目的。免疫治疗中最重要的突破莫过于程序性死亡因子1抗体（anti-PD1）和多个免疫检查点抑制剂的问世，以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的诞生。”张会来教授讲道。

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图1 PD-1/PD-L1与肿瘤免疫逃逸机制

关于免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤中的应用，张会来教授表示：“在众多的肿瘤类型中，免疫检查点抑制剂在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的有效率可谓是‘傲视群雄’，PD-1/PD-L1抗体帕博利珠单抗治疗cHL患者的客观缓解率（ORR）将近90%，目前获批的适应症多集中于血液肿瘤，尤其是cHL领域。”

图2 PD-1/PD-L1抗体治疗不同肿瘤患者的ORR

张会来教授补充说：“根据最新的临床研究结果，PD-1/PD-L1抗体联合其他药物治疗复发难治性（R/R）cHL或将取得更有效的结果。纳武利尤单抗单药治疗自体干细胞移植（ASCT）后失败的R/R cHL患者，其5年随访结果显示，无进展生存（PFS）率仅为18%。

图3 纳武利尤单抗单药治疗ASCT后失败的R/R cHL患者的5年PFS及OS

而帕博利珠单抗联合GVD（吉西他滨+多柔比星脂质体+长春瑞滨）作为挽救方案治疗一线失败后的cHL患者，2-4周期治疗可使患者ORR达到100%，完全缓解率（CRR）达到95%，95%患者成功桥接至ASCT。

除此之外，纳武利尤单抗联合DHAP（顺铂、阿糖胞苷、地塞米松）方案作为R/R cHL患者ASCT前的治疗方案具有较好的疗效及安全性；纳武利尤单抗联合维布妥昔单抗（BV）可有效预防高危R/R cHL患者在自体造血干细胞移植（AHCT）后复发，且治疗安全性良好，是一种颇具前景的巩固治疗选择。”

图4 纳武利尤单抗联合BV方案巩固治疗曾接受AHCT的高危R/R cHL患者的PFS

与此同时，在NHL领域，PD-1/PD-L1抗体在原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的治疗中也取得了进展，并成功获批上市。张会来教授谈道：“目前，大多研究者认为，PMBCL是一种与cHL遗传学背景相近的NHL，普遍存在PD-L1（9p24.1）异常。”

2020年美国血液协会（ASH）年会上，帕博利珠单抗治疗R/R PMBCL的3年随访结果更新显示：患者36个月的PFS率为34.2%，36个月总生存（OS）率为45.3%，76%患者缓解持续时间（DoR）＞36个月。

另一项探索纳武利尤单抗联合BV方案治疗R/R PMBCL的临床研究，其三年随访结果更新显示，接受治疗的患者ORR为73%，其CRR为37%，中位DOR31.6个月，中位PFS达26个月。

由解放军总医院第一医学中心的韩为东教授领衔的PD-1抗体联合GVD方案治疗R/R PMBCL的临床研究也显示出不错的疗效，患者ORR为74.1%，CRR为55.6%，中位缓解的时间1.7个月，1年PFS率达59%。

（左右滑动查看图片）

图5 帕博利珠单抗治疗R/R PMBCL的缓解率；

图6 纳武利尤单抗联合BV方案治疗R/R PMBCL的PFS；

图7 PD-1抗体联合GVD方案治疗R/R PMBCL的缓解率

张会来教授解读道：“在免疫治疗获批前，临床面对R/R PMBCL患者往往束手无策，治疗效果不理想。但基于以上3项临床研究结果，帕博利珠单抗治疗R/R PMBCL可使30%患者获得长期缓解；帕博利珠单抗联合BV治疗，为70%的患者带来持续缓解和长期生存获益。因此，PD-1/PD-L1抗体对于R/R PMBCL患者而言，是一种行之有效的治疗选择，而联合治疗方案（如联合BV、GVD等）比单药治疗更值得推荐”。

免疫检查点研究方向多元，未来更需深入探索

在本次大会的最后，张会来教授分享了免疫检查点抑制剂未来在淋巴瘤领域的三大研究方向：

1.如何调节免疫微环境，从而将非免疫炎症性淋巴瘤转化为免疫炎症性淋巴瘤，将“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”，增强淋巴瘤对免疫治疗的敏感性，从而使PD-1/PD-L1抗体发挥更大疗效。
2.肿瘤耐药机制包括破坏肿瘤抗原呈递、丧失INF-γ敏感性（JAK1、JAK2失活突变）、清除新生抗原、介导免疫抑制（PTEN突变/缺失：抑制性细胞因子）和表达其他免疫检查点等。针对以上机制，如何打破肿瘤易耐药的局面，以释放免疫检查点抑制剂更多潜力也是重要探索方向。
3.药物联合是淋巴瘤治疗发展的大趋势，免疫检查点抑制剂和靶向药物、化疗药物的联合使用方案获得了越来越多的临床证据支持。未来，临床科研人员应继续对免疫检查点抑制剂与药物之间的联合使用进行深入探索。其中，表观遗传调控药物是否可成为有价值的创新联合尝试，仍需我们进一步探讨。

专家简介

张会来 教授

• 肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

• 现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任

• 主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
• 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
• CSCO肿瘤心脏病学专委会常委
• 中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
• 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员
• 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
• 天津市血液病质控中心副主任委员
• 天津市医师协会血液医师分会副会长
• 曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项
• 主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目
• 《中华血液学杂志》、Hematological Oncology、Blood Research等国内外期刊杂志编委
• 以第一或通讯作者在Blood、International Journal of Cancer、Leukemia&Lymphoma、Medical Oncology、Oncotarget等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著四十余篇
• 从事肿瘤内科临床工作23年，专注于恶性淋巴瘤分子诊断和个体化治疗研究

本文首发：医学界血液频道

本文作者：萝卜秃 遣之

本文审核：张会来教授

责任编辑：Amelia

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